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引言

目前越來(lái)越多的一次性無(wú)菌醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床。

而這類(lèi)產(chǎn)品在上市前必須針對(duì)熱原反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，主要分為兩種，即熱原檢查法（家兔法）和細(xì)菌內(nèi)毒素法（鱟試劑法）。而兩種方法的區(qū)別較大，因此本文針對(duì)醫(yī)療器械熱原試驗(yàn)方法如何選擇進(jìn)行了探討。

1、熱原的介紹

熱原究其本質(zhì)，其實(shí)是指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，通常是磷脂多醇與蛋白質(zhì)結(jié)合而成的復(fù)合物，因此它不僅僅是常見(jiàn)的細(xì)菌、霉菌、病毒活體，更多的是一次性無(wú)菌醫(yī)療器械最終滅菌后附著在產(chǎn)品表面的微生物尸體及其代謝產(chǎn)物。

臨床上在醫(yī)療器械接觸人體血液時(shí)，由于醫(yī)療器械上含有熱原，病人在0.5～1h內(nèi)可能出現(xiàn)不良反應(yīng)（冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、昏迷、休克）而加重病情，甚至導(dǎo)致病人重要器官功能衰竭或死亡。對(duì)于熱原目前國(guó)內(nèi)外仍未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但從國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中都普遍認(rèn)為: 它是指細(xì)菌內(nèi)毒素的脂多糖。

歐洲藥典委員會(huì)副主席J.Van Noordwijk 提出:“嚴(yán)格地講，不是每一種熱原都具有脂多糖的結(jié)構(gòu)，但所有已知的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性”。

而在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）條件下，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制一般可以接受的觀點(diǎn)是：不存在細(xì)菌內(nèi)毒素意味著不存在熱原。

2、熱原檢查法

1）熱原檢查法和細(xì)菌內(nèi)毒素法

1942年美國(guó)首先將家兔熱原檢查法收入藥典，作為檢查藥品注射液中發(fā)熱物質(zhì)的法定方法。此后世界各國(guó)藥典均規(guī)定了該檢查方法。中國(guó)藥典自1953年版開(kāi)始收載了熱原檢查法。

優(yōu)點(diǎn)：可檢測(cè)任何熱原質(zhì)，在規(guī)定時(shí)間里觀察家兔的體溫變化，相應(yīng)反應(yīng)了熱原質(zhì)引起哺乳類(lèi)動(dòng)物的體溫反應(yīng)過(guò)程。

由于致熱反應(yīng)可能不僅是內(nèi)毒素介導(dǎo)，還有可能由材料介導(dǎo)或其他物質(zhì)介導(dǎo)，目前已知非內(nèi)毒素產(chǎn)生致熱反應(yīng)的物質(zhì)有內(nèi)源性熱原（如IL-1、IL-6、TNFα、TNFβ）、前列腺素、誘導(dǎo)劑（如多聚腺苷酸、多聚尿苷酸等）、干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的物質(zhì)（如LSD、可卡因、嗎啡）、氧化磷酸化解偶聯(lián)劑、細(xì)菌外毒素（如TSST-1、SEA、Spe F、Spe C）、神經(jīng)遞質(zhì)（如去甲腎上腺素、血清素）、某些金屬（如鎳鹽）等。

因此家兔熱原檢查法其檢測(cè)熱原質(zhì)的范圍較細(xì)菌內(nèi)毒素法更廣，該方法既能檢測(cè)出由器械本身引起的熱原反應(yīng)，又能檢測(cè)出由細(xì)菌或細(xì)菌內(nèi)毒素污染而引起的熱原反應(yīng)：如中藥制劑，具有成分復(fù)雜，影響因素多的特點(diǎn)，一般均采用傳統(tǒng)的家兔熱原檢查法。

家兔熱原檢查法也因此被作為仲裁法。

缺點(diǎn)：該方法局限于某種熱原質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，能否引起體溫變化或熱原反應(yīng)，而判斷醫(yī)療器械是否污染熱原。

A. 標(biāo)準(zhǔn)化程度低，精密度和靈敏度差，試驗(yàn)的重復(fù)性差。

B. 試驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異較大，且在被驚擾的情況下，可能引起溫度變化。

C. 設(shè)備及實(shí)驗(yàn)費(fèi)用昂貴。

3、細(xì)菌內(nèi)毒素法

細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖和微量蛋白的復(fù)合物。其特殊性為細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來(lái)的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。

優(yōu)點(diǎn)：鱟試劑法迅速、經(jīng)濟(jì)、所需樣品量少，操作過(guò)程工作量小，每天可進(jìn)行大量樣品檢測(cè)，且其精密度和靈敏度較好，試驗(yàn)的重復(fù)性也較好。

缺點(diǎn)：不能對(duì)部分無(wú)法排除干擾因素的熱原進(jìn)行檢測(cè)。

因此，我們?cè)谟喠a(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)，應(yīng)當(dāng)從產(chǎn)品的材質(zhì)、熱原可能介入途徑以及試驗(yàn)的時(shí)間周期、成本等多方面考慮來(lái)進(jìn)行選擇熱原反應(yīng)的檢查方法。

參照依據(jù)

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.11-2011

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO  10993-11:2009

《中國(guó)藥典》2015版四部