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片劑等固體制劑中的藥物，特別是難溶性藥物，其微粒的粒徑及其分布導(dǎo)致溶解速度和溶解度的差異，并影響藥物的溶出/釋放；而一般的光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡不能有效地區(qū)分藥物和輔料，尤其是當(dāng)藥物與結(jié)晶性輔料混合成型后、或者藥物的規(guī)格過(guò)小、被大量輔料稀釋?zhuān)弧⒍繙y(cè)定在制劑內(nèi)的藥物粒徑與分布幾無(wú)可能；而采用溶劑提取、分離的方法，會(huì)導(dǎo)致部分或全部藥物溶解，改變了藥物的粒徑及其分布。因此，制劑內(nèi)藥物粒徑及其分布的測(cè)定是一大難題，對(duì)于難溶性藥物，確定其原研制劑內(nèi)藥物的粒徑是仿制該類(lèi)制劑時(shí)首要回答的問(wèn)題，也是難溶性藥物固體制劑一致性評(píng)價(jià)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

同步輻射X射線(xiàn)斷層顯微成像技術(shù)（Synchrotronradiation X-ray microcomputed tomography，SR-μCT）基于藥物與輔料組成中的元素、密度差異，通過(guò)給制劑做CT，原位獲得制劑內(nèi)藥物微粒的結(jié)構(gòu)，從而原位測(cè)定制劑內(nèi)藥物微粒的粒徑及其分布。以硫酸氫氯吡格雷（ClopidogrelBisulfate，CLP）片為例，采用SR-μCT技術(shù)，在壓片前與輔料混合，測(cè)定CLPI型晶體微粒的三維結(jié)構(gòu)特征，壓片后再次測(cè)定CLP I型晶體微粒片劑的CT，基于CLP I與輔料的密度差異，得到CLP I微粒在片劑內(nèi)的三維分布特征（下圖a）。研究發(fā)現(xiàn)在巨大的壓力下，比鄰的部分CLP I微粒會(huì)發(fā)生相互黏連（下圖c），因此通過(guò)軟件處理將黏在一起的微粒分割出來(lái)，從而得到彼此獨(dú)立的藥物微粒（下圖b）。

壓片后，巨大的壓力可能會(huì)影響藥物晶體的形態(tài)，通過(guò)分析CLPI型晶體微粒在壓片前后的三維特征，發(fā)現(xiàn)其球形度、扁率、橢率等形態(tài)學(xué)參數(shù)分布均發(fā)生顯著變化。在壓片之前，CLP I大多數(shù)微粒的體積分布較寬（下圖藍(lán)色）。壓片之后，一些微粒被撞擊、擠壓成簇，而彼此孤立的CLP I微粒的體積分布范圍更窄（下圖紅色）。

由每個(gè)顆粒的體積計(jì)算得到其粒徑，發(fā)現(xiàn)CLP I微粒在壓片前的粒徑為108.8±21.6 um（下圖藍(lán)色），壓片后的粒徑為75.2±21.1 um（下圖紅色）。

綜上，同步輻射X射線(xiàn)斷層顯微成像技術(shù)測(cè)定難溶性藥物在固體制劑的粒徑與粒徑分布，基于輔料與藥物的密度差異，在后期結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析時(shí)“濾掉”片劑內(nèi)的輔料，避免了劑型中輔料的干擾，實(shí)現(xiàn)制劑內(nèi)藥物微粒粒徑及其分布的無(wú)損傷原位檢測(cè)。該方法解決了固體制劑內(nèi)藥物粒徑及其分布的測(cè)定難題，具有重要應(yīng)用價(jià)值。