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原料藥國(guó)際認(rèn)證中對(duì)雜質(zhì)的要求愈發(fā)嚴(yán)格，元素雜質(zhì)更是其中重要的一項(xiàng)?，F(xiàn)結(jié)合各國(guó)元素雜質(zhì)控制現(xiàn)狀，介紹了ICH發(fā)布的ICH Q3D元素雜質(zhì)培訓(xùn)模塊和控制策略，為我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。

0  引言

隨著原料藥國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，利潤(rùn)空間進(jìn)一步縮小，發(fā)展海外市場(chǎng)成了更多制藥企業(yè)的選擇。時(shí)值歐美發(fā)達(dá)國(guó)家因考慮成本與環(huán)保等因素，也紛紛將原料藥生產(chǎn)基地轉(zhuǎn)向亞洲，這無(wú)疑給中國(guó)的原料藥行業(yè)發(fā)展提供了更多的機(jī)會(huì)。近年來(lái)，我國(guó)越來(lái)越多的原料藥生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)了美國(guó)FDA認(rèn)證和歐盟CEP認(rèn)證，既將原料藥銷往歐美等制劑大國(guó)，又在同行業(yè)的原料藥生產(chǎn)廠家中提升了競(jìng)爭(zhēng)力，可謂一舉兩得。

但是，隨著發(fā)達(dá)國(guó)家不斷出臺(tái)新的法律法規(guī)，原料藥國(guó)際認(rèn)證的要求也越來(lái)越高，單就雜質(zhì)這一項(xiàng)，除了要求合成過(guò)程和降解過(guò)程產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)需要提供結(jié)構(gòu)分析的數(shù)據(jù)外，對(duì)殘留溶劑、元素雜質(zhì)及基因毒性雜質(zhì)[3-4]的要求也越來(lái)越嚴(yán)格。鑒于此，本文將對(duì)各國(guó)元素雜質(zhì)的控制現(xiàn)狀、檢測(cè)方法、控制策略等進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，以期為我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。

1  各國(guó)元素雜質(zhì)控制現(xiàn)狀及對(duì)比

1.1  國(guó)內(nèi)現(xiàn)行元素雜質(zhì)的檢測(cè)方法

元素雜質(zhì)是指藥品生產(chǎn)或貯存過(guò)程中生成、加入或無(wú)意引入的雜質(zhì)。2015版《中國(guó)藥典》采用的重金屬檢查法是利用金屬雜質(zhì)與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的原理，與標(biāo)準(zhǔn)鉛在相同條件下的反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。針對(duì)砷毒性大的特性，采用砷鹽檢查法。然而，隨著原料藥生產(chǎn)過(guò)程中催化劑應(yīng)用越來(lái)越廣泛，現(xiàn)有的元素雜質(zhì)檢測(cè)方法缺乏專屬性，特別是對(duì)于低水平金屬催化劑，檢測(cè)靈敏度往往達(dá)不到要求，不能對(duì)單個(gè)元素雜質(zhì)進(jìn)行定量分析。

1.2  《美國(guó)藥典》對(duì)元素雜質(zhì)的控制

《美國(guó)藥典》于2014年5月1日正式執(zhí)行新通則<232>“元素雜質(zhì)-限度”和<233>“元素雜質(zhì)-方法”。該法規(guī)明確要求測(cè)定各元素雜質(zhì)含量，并規(guī)定了15種金屬元素雜質(zhì)（Cd、Pb、As、Hg、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Cr、Mo、Ni、V、Cu）的人體允許日暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）。通則提供了基于現(xiàn)代分析儀器的檢測(cè)方法，電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES法或ICP-OES法）、電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS法），并已由USP下屬的分析開(kāi)發(fā)部門驗(yàn)證。元素雜質(zhì)控制方法要求對(duì)各元素進(jìn)行定量控制，其中四大毒性元素——As、Cd、Pb和Hg為必檢元素，且檢測(cè)方法的靈敏性高，能檢出殘留水平更低的元素雜質(zhì)。各元素雜質(zhì)限度的制定均基于各元素的毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.3  ICH Q3D對(duì)元素雜質(zhì)的要求

2014年12月6日，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference onHarmonization，ICH）在Q3D指導(dǎo)原則中將藥品控制擴(kuò)展到元素雜質(zhì)，并根據(jù)最新的指導(dǎo)原則，引入了過(guò)程控制和藥品生命周期等概念。歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare，EDQM）于2015年11月30日在媒體上發(fā)布了遵循《歐洲藥典》中實(shí)施ICH Q3D元素雜質(zhì)指南的策略，修訂兩份藥典通論：藥用物質(zhì)（2034）和藥物制劑（2619）。不久之后，ICH官網(wǎng)上也發(fā)布了“元素雜質(zhì)”的培訓(xùn)模塊。2016年8月，EDQM發(fā)布《CEP程序中ICH Q3D的實(shí)施》。2017年1月17日，EDQM也發(fā)布了元素雜質(zhì)在線培訓(xùn)。這些多方、多次的培訓(xùn)也從側(cè)面反映了Q3D指南要求的復(fù)雜性，顯示了ICH推行該指南并確保其順利實(shí)施的決心。

與《美國(guó)藥典》新通則比較，ICH Q3D覆蓋了24種金屬（分為1類：Cd、Pb、As、Hg；2A類：Co、V、Ni；2B類：TI、Au、Pd、Ir、OS、Rh、Ru、Se、Ag、Pt；3類：Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr），并給出了這些金屬雜質(zhì)在藥品中的人體允許日暴露量；作為1類元素的Cd、Pb、As、Hg是必控內(nèi)容。但I(xiàn)CH Q3D并未像《美國(guó)藥典》通則那樣提供檢驗(yàn)分析的方法，而是要求分析方法應(yīng)有最低程度的驗(yàn)證信息，如靈敏度和專屬性等；ICH Q3D并不局限于原料藥和輔料中的試劑和催化劑，還考慮了所有生產(chǎn)中可能引入的情況，包括生產(chǎn)設(shè)備[8]、水、容器密閉系統(tǒng)等。

2  ICH發(fā)布的ICH Q3D元素雜質(zhì)培訓(xùn)模塊

ICH官網(wǎng)上發(fā)布的元素雜質(zhì)培訓(xùn)模塊圍繞“安全和質(zhì)量”的主題進(jìn)行展開(kāi)。

（1）模塊1，建立其他給藥途徑的可接受水平，如部分產(chǎn)品中的滴耳劑、局部皮膚用藥；眼科用藥中的滴眼液等。

（2）模塊2，當(dāng)元素雜質(zhì)水平超出允許日暴露量（PDE），需提供相應(yīng)的論證：評(píng)估要考慮制劑、藥品的臨床使用、患者人群等因素；要通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)證明較高的元素雜質(zhì)水平對(duì)藥物質(zhì)量沒(méi)有不利影響，并受到監(jiān)管審查和批準(zhǔn)。

（3）模塊3，建立Q3D未包括的元素雜質(zhì)可接受水平。

（4）模塊4，大容量注射劑的元素雜質(zhì)：最大每日容積高達(dá)2 L的腸胃外科藥物產(chǎn)品可以使用最大每日體積來(lái)計(jì)算PDE的允許濃度。培訓(xùn)模塊以10%的葡萄糖為例，評(píng)估了1類、2A類和3類元素雜質(zhì)，要求每種雜質(zhì)定量限小于控制閾值。

（5）模塊5，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的通用方法。多采用魚骨圖評(píng)估賦形劑、原料、生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施、密閉容器系統(tǒng)等對(duì)藥品的影響。

（6）模塊6，元素雜質(zhì)的控制，旨在藥物的生命周期中建立一個(gè)元素雜質(zhì)的控制策略，以確保產(chǎn)品始終符合質(zhì)量預(yù)期。

（7）模塊7，PDE值和濃度之間的計(jì)算。

（8）模塊8，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估例子。

（9）常見(jiàn)問(wèn)題解答。

3  控制策略

EDQM發(fā)布的《CEP程序中ICH Q3D的實(shí)施》鼓勵(lì)企業(yè)申報(bào)CEP認(rèn)證時(shí)提供一份風(fēng)險(xiǎn)管理摘要（Risk Management Summary，RMS），其有助于對(duì)藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因不同的金屬雜質(zhì)發(fā)揮毒性的部位不同，故不同的給藥途徑的PDE也不同，在構(gòu)建RMS時(shí)既要考慮原料藥的既定攝入方式，如注射、口服、吸入等，又要考慮原料藥生產(chǎn)過(guò)程中所有可能的污染源，如有意引入到工藝中的催化劑、來(lái)自于原料、設(shè)備以及包裝材料中的元素雜質(zhì)等。該文件要求第1類和第2A類元素及所有在生產(chǎn)中有意加入的元素雜質(zhì)，均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)論證，如有必要，第3類元素也應(yīng)進(jìn)行論證，并在摘要的最后一部分應(yīng)對(duì)所實(shí)施的控制策略進(jìn)行論證。

控制策略要求關(guān)注元素雜質(zhì)是否出現(xiàn)在最終物質(zhì)中；一種元素雜質(zhì)是否出現(xiàn)，可以通過(guò)采用有說(shuō)服力的證據(jù)來(lái)證明其被清除至所計(jì)算濃度限度的30%以下。對(duì)于所有在工藝的最后合成步驟中有意加入的元素雜質(zhì)，除非能持續(xù)并有說(shuō)服力地證明相關(guān)工藝能夠從原料藥中清除雜質(zhì)達(dá)所計(jì)算濃度30%以下的水平，否則都應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4  結(jié)語(yǔ)

無(wú)論是《美國(guó)藥典》的新通則，還是ICHQ3D的元素雜質(zhì)指南，都說(shuō)明了元素雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)和申報(bào)中的重要性，企業(yè)應(yīng)建立科學(xué)的控制策略，使實(shí)際生產(chǎn)中元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，這樣才能達(dá)到相應(yīng)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。