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編者：溶出度檢查方法的分辨力是溶出度檢查方法研究的重要內(nèi)容，選擇具有良好分辨力的溶出度檢查方法是藥品技術(shù)審評中關(guān)注的內(nèi)容。本文參考相關(guān)文獻，介紹溶出度檢查方法分辨力的意義和一般方法，并以非布司他片為例探討建立具有分辨力的溶出度檢查方法。

溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑和顆粒劑等固體制劑在規(guī)定的條件下溶出的速率和程度。它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗法，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項重要內(nèi)容，對保證制劑批間質(zhì)量的一致性有重要作用。同時，當藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點和生產(chǎn)規(guī)模等發(fā)生變更后，溶出度檢查是比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要方法和研究工作的重要內(nèi)容。

通過對試驗儀器、溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等的研究建立有效的溶出度試驗條件，是固體制劑質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容。溶出度檢查方法的分辨力是溶出度檢查方法研究的重要內(nèi)容和選擇溶出度檢查方法的重要依據(jù)，也是技術(shù)審評中重點關(guān)注的內(nèi)容。

1 溶出度檢查方法的分辨力

溶出度檢查方法的分辨力是指方法可以發(fā)現(xiàn)和區(qū)分制劑質(zhì)量變化的能力。一個有效的溶出度檢查方法應(yīng)當能夠發(fā)現(xiàn)可能影響制劑的生物藥劑學行為的處方、生產(chǎn)工藝等方面的變化。

可能影響藥品質(zhì)量和生物利用度的因素包括原料藥供貨來源、粒度和晶型，輔料的型號、級別和處方中輔料的用量，以及生產(chǎn)工藝等。例如，對于水難溶藥物，不同批次的原料藥如果在粒度方面存在差異，不但可能影響藥品的體外溶出行為，甚至可能影響藥品的生物利用度。為有效保證和控制藥品批間質(zhì)量的一致性，溶出度檢查方法學研究中需要注意對方法的分辨力的考察。

2 溶出度檢查方法分辨力的基本研究方法

首先需要研究和了解原料藥在不同pH值條件下的溶解度，或在不同溶劑中的溶解度，并注意考察藥物在不同pH值條件下和不同溶劑中的穩(wěn)定性。

溶出度試驗條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速）的選擇可參照藥品相關(guān)技術(shù)要求和專業(yè)文獻進行。對溶出度檢查方法分辨力的考察應(yīng)基于可能影響藥品質(zhì)量和生物藥劑學行為的因素的分析，進行相應(yīng)的研究。

對于水溶解性差的原料藥，其粒度、晶型可能是影響制劑溶出行為。可以選擇不同粒度、不同晶型的原料藥制成制劑，考察這些制劑的溶出行為的差異。

可以根據(jù)制劑特性和處方和生產(chǎn)工藝中可能影響藥品質(zhì)量和生物利用度的關(guān)鍵因素，設(shè)計一些“異常狀態(tài)”生產(chǎn)的制劑，考察溶出度檢查方法的分辨力。例如，水難溶性藥物口服固體制劑處方中最有可能影響藥品質(zhì)量的輔料可能是崩解劑，可以考慮降低崩解劑用量或刪除崩解劑袁考察這些制劑的溶出行為的差異。

3 研究實例—非布司他片

3.1 非布司他相關(guān)理化性質(zhì)

非布司他化學結(jié)構(gòu)式見圖1:

圖1 非布司他化學結(jié)構(gòu)式

     非布司他的pKa為3.3

非布司他原料藥易溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亞砜，略溶于乙醇，微溶于甲醇或乙腈，幾乎不溶于水或酸性溶液。

日本帝人株式會社在中國申請專利（公開號CN1275126A）的說明書和實施例中，明確發(fā)現(xiàn)非布司他存在6種晶型，不同晶型的表觀溶解度和飽和溶解度無顯著差異。根據(jù)不同晶型特性，工業(yè)化生產(chǎn)優(yōu)選晶型A。

非布司他（晶型A）在不同溶劑（20±5）℃中的溶解度見表1。

非布司他溶解度隨pH值升高而增大，非布司他（晶型A）在不同pH值的緩沖液中（20±5）℃中的溶解度見表2。

3.2 非布司他片的溶出度檢查方法

非布司他片2009年2月13日獲得FDA批準在美國上市，規(guī)格40mg、80mg，F(xiàn)DA公布的非布司他片溶出度檢查方法為：漿法，以0.05mol/L磷酸鉀緩沖液（pH6.8±0.05）900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為（65±3）r/min，規(guī)定30min溶出大于80%。

3.3 非布司他片溶出度檢查方法

國內(nèi)申報的非布司他片規(guī)格為40mg和80mg，非布司他幾乎不溶于水和酸性溶液，研究顯示采用槳法，轉(zhuǎn)速為50r/min，溶出介質(zhì)體積900ml，非布司他片在0.1mol/L鹽酸溶液中60min溶出低于5%，在pH值醋酸鹽緩沖液60min，溶出低于10%，在水中60min溶出低于50%，均不能完全溶出。

非布司他溶解度隨pH值升高而增大，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中37℃溶解度約1.4mg/ml，滿足漏槽條件，采用上述溶出度檢查條件，以pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，非布司他片迅速溶出，10min溶出90%以上。

非布司他幾乎不溶于水，參考日本帝人株式會社申請的中國專利CN1642546的權(quán)利要求和實施例4的原料藥粒度情況，將非布司他原料藥經(jīng)微粉化處理，得到≤25um、≤50um、≤75um、≤100um4個粒徑范圍的原料藥樣品，制成片劑后進行溶出行為考察。結(jié)果顯示，以pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，4種不同粒徑原料藥制備的非布司他片溶出行為相似，,3min均溶出90%以上，不能反映產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。

擬在新版美國藥典中增加的《1092》章節(jié)“溶出度檢查方法的建立和驗證”中明確指出：溶出介質(zhì)的選擇是根據(jù)藥物溶解度和制劑規(guī)格確定的，以保證符合漏槽條件（定義為至少3倍于藥物飽和濃度體積的介質(zhì)體積）。為得到可靠的溶出度數(shù)據(jù)，可以考慮加入表面活性劑。選擇添加不同量（0.1%～0.5%）十二烷基硫酸鈉水溶液作為非布司他片溶出介質(zhì)，結(jié)果顯示，4種不同粒徑原料制備的非布司他片具有不同的溶出結(jié)果,30min分別溶出98%（≤25um）、88%（≤50um）、77%（≤75um）、60%（≤100um），即含適量十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質(zhì)可有效地區(qū)分不同粒徑原料藥制備的非布司他片，可以反映產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。

研究結(jié)果說明，在方法分辨力方面，選擇含適量十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質(zhì)優(yōu)于pH6.8磷酸鹽緩沖液。

4 結(jié)語

一個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對保證和控制藥品批間質(zhì)量的一致性有重要作用。在進行處方篩選和工藝研究階段，以及在與原研產(chǎn)品進行溶出行為對比研究時，選擇一個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對研究和技術(shù)評價有重要作用。同時，藥品獲準上市后發(fā)生變更時，一個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對變更前后對比研究具有重要作用。

最理想的溶出度檢查方法應(yīng)可以區(qū)分可能影響產(chǎn)品生物利用度的處方、工藝等方面的改變。但是，除非已經(jīng)明確建立了體內(nèi)外相關(guān)性，溶出行為的改變可能反映制劑體內(nèi)藥代動力學行為的變化，但體外溶出行為的改變也可能與制劑的體內(nèi)藥代動力學行為變化無關(guān)，即溶出度檢查方法過于敏感，即使體外2種制劑的溶出行為存在差異，但體內(nèi)是生物等效的，此時，如產(chǎn)品質(zhì)控無特殊要求，也可以不必采用過于敏感的檢查條件［例如對于生物藥劑學分類（BCS）I的藥品］。因此，在關(guān)注溶出度檢查方法分辨效力的同時，還需考慮溶出度檢查方法的體內(nèi)外的相關(guān)性。