5月29日，國家藥監(jiān)局審評中心發(fā)布了《已上市血液制品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，該文件旨在指導(dǎo)血液制品上市許可持有人（以下簡稱持有人）科學(xué)規(guī)范開展血液制品上市后場地變更藥學(xué)研究，引導(dǎo)和促進(jìn)血液制品持有人利用場地變更進(jìn)行生產(chǎn)工藝升級優(yōu)化和硬件系統(tǒng)改造，加強(qiáng)對已上市血液制品藥學(xué)變更的管理。文件自發(fā)布之日起施行。
為指導(dǎo)血液制品上市許可持有人科學(xué)規(guī)范開展血液制品上市后場地變更藥學(xué)研究，引導(dǎo)和促進(jìn)血液制品持有人利用場地變更進(jìn)行生產(chǎn)工藝升級優(yōu)化和硬件系統(tǒng)改造，加強(qiáng)對已上市血液制品藥學(xué)變更的管理，藥審中心組織制定了《已上市血液制品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
已上市血液制品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
目 錄
一、前言
二、基本考量
1、科學(xué)規(guī)劃
2、場地變更的基本要求
（1）血漿來源控制
（2）病毒去除/滅活及病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)評估
（3）工藝驗(yàn)證
3、可比性研究
4、溝通交流
三、變更類型事項(xiàng)及技術(shù)要求
四、其他考量
1、增加生產(chǎn)場地/生產(chǎn)線
2、非臨床研究及臨床試驗(yàn)
3、風(fēng)險(xiǎn)管控
五、參考文獻(xiàn)
一、前言
為指導(dǎo)血液制品上市許可持有人（以下簡稱持有人）科學(xué)規(guī)范開展血液制品上市后場地變更藥學(xué)研究，引導(dǎo)和促進(jìn)血液制品持有人利用場地變更進(jìn)行生產(chǎn)工藝升級優(yōu)化和硬件系統(tǒng)改造，加強(qiáng)對已上市血液制品藥學(xué)變更的管理，按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》、《中國藥典》，以及《血液制品管理?xiàng)l例》等相關(guān)規(guī)定和要求，制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則適用于人血漿來源的血液制品，對于動(dòng)物血源產(chǎn)品（如馬免疫血清制品、豬源纖維蛋白粘合劑等），可參考國內(nèi)外其他相關(guān)指導(dǎo)原則并借鑒本指導(dǎo)原則的基本理念開展相應(yīng)變更研究。
本指導(dǎo)原則所稱血液制品場地變更是指血液制品上市后，持 有人于異地或原址新建、擴(kuò)建或改建生產(chǎn)廠房，通常涉及一個(gè)或多個(gè)品種的場地轉(zhuǎn)移。本指導(dǎo)原則系在《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》基礎(chǔ)上，針對血液制品的特殊性，圍繞血液制品場地變更存在的突出問題起草。本指導(dǎo)原則范圍內(nèi)的變更，以本指導(dǎo)原則為準(zhǔn)；本指導(dǎo)原則范圍之外的其他藥學(xué)變更，可參考《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。對于另有規(guī)定和技術(shù)要求的，也應(yīng)遵照執(zhí)行。
嚴(yán)格實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）和建立有效的藥品質(zhì)量管理體系（PQS）是執(zhí)行血液制品上市后藥學(xué)變更的前提和必要條件。持有人是血液制品上市后變更管理的責(zé)任主體，承擔(dān)血液制品全生命周期管理義務(wù)，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)的相關(guān)要求，建立血液制品場地變更控制體系，對血液制品場地變更及其關(guān)聯(lián)變更藥學(xué)研究的科學(xué)性、完整性、真實(shí)性負(fù)責(zé)。鼓勵(lì)持有人不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量，開展充分的驗(yàn)證和可比性研究以證明變更不會(huì)對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。
本指導(dǎo)原則是對血液制品場地變更及其關(guān)聯(lián)變更藥學(xué)研究 的技術(shù)要求。持有人應(yīng)基于具體變更事項(xiàng)及研究數(shù)據(jù)自行開展風(fēng)險(xiǎn)評估，參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，確定變更分類和申報(bào)途徑。在充分研究、評估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上仍無法確定變更管理類別的，鼓勵(lì)持有人按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》通過溝通交流途徑與相應(yīng)藥品監(jiān)管部門及技術(shù)單位達(dá)成一致。本指導(dǎo)原則僅反映當(dāng)前對血液制品的科學(xué)認(rèn)知，隨著對產(chǎn)品 認(rèn)識的不斷深入及政策法規(guī)的變化，將不斷進(jìn)行相應(yīng)更新和完善。
二、基本考量
1、科學(xué)規(guī)劃
由于不同血液制品自身特點(diǎn)不同，變更事項(xiàng)、變更程度及先驗(yàn)知識等不同，變更帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)有差別。為保證變更研究有序開展，減少變更造成的非預(yù)期影響，應(yīng)在場地變更前對藥學(xué)研究和變更策略進(jìn)行科學(xué)規(guī)劃和管理。持有人應(yīng)具備足夠的知識積累，具備風(fēng)險(xiǎn)識別、風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)管控能力。在實(shí)施變更時(shí)持有人應(yīng)基于變更和風(fēng)險(xiǎn)控制策略，充分開展研究和驗(yàn)證。既往產(chǎn)品注冊階段、以及上市后生產(chǎn)過程中積累的研究和生產(chǎn)數(shù)據(jù)是血液制品場地變更研究的基礎(chǔ)。研究工作越系統(tǒng)、越深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對血液制品場地變更的研究和風(fēng)險(xiǎn)評估越有幫助。
鼓勵(lì)持有人一次性完成血液制品品種整體場地變更，若因品種較多和/或生產(chǎn)場地、設(shè)施設(shè)備、人員受限等特殊情況無法一次性完成所有品種的場地變更，持有人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及生產(chǎn)情況，科學(xué)規(guī)劃、合理安排品種場地轉(zhuǎn)移次序及階段，首個(gè)轉(zhuǎn)移階段是整體變更的基礎(chǔ)，需進(jìn)行全面、系統(tǒng)的變更研究，建議考慮轉(zhuǎn)移產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、規(guī)格、規(guī)模等方面的代表性，并開展首個(gè)轉(zhuǎn)移階段對后續(xù)轉(zhuǎn)移階段支持性的論證；后續(xù)轉(zhuǎn)移階段品種的驗(yàn)證程度、研究內(nèi)容可基于首個(gè)階段的研究結(jié)果經(jīng)評估后確定。
鼓勵(lì)持有人盡快完成信息化系統(tǒng)的建立，增強(qiáng)血漿來源、生產(chǎn)及檢驗(yàn)過程中的全面可溯源性及真實(shí)性監(jiān)測。
通常場地變可能涉及生產(chǎn)設(shè)備變更，持有人應(yīng)充分評估設(shè)備差異對工藝參數(shù)實(shí)際輸出能力和控制范圍的影響，若因設(shè)備差異等導(dǎo)致工藝參數(shù)輸出能力和控制范圍超出變更前，申請人應(yīng)開展充分的研究，以評估影響，確保變更后工藝控制能力不降低。
2、場地變更的基本要求
（1） 血漿來源控制
進(jìn)行血液制品生產(chǎn)場地變更時(shí)，若涉及新增或變更漿站，
或涉及漿站設(shè)置主體變更的，均應(yīng)符合相關(guān)要求。
鼓勵(lì)持有人建立原料血漿集中質(zhì)量體系管理下的檢驗(yàn)中心，采用先進(jìn)檢測技術(shù)加強(qiáng)對不同漿站、不同生產(chǎn)地點(diǎn)原料血漿檢驗(yàn)檢測體系的統(tǒng)一管控，確保檢測體系的規(guī)范和完善。
（2） 病毒去除/滅活及病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)評估
【血漿控制】原則上原料血漿的檢測應(yīng)符合《中國藥典》及其他相關(guān)規(guī)定要求，小樣混合檢測時(shí)，血漿混合的人份數(shù)量應(yīng)符合試劑盒/檢測方法的靈敏度要求。
【工藝設(shè)置和病毒風(fēng)險(xiǎn)評估】基于血液制品的安全性風(fēng)險(xiǎn)，建議針對除人血白蛋白外的產(chǎn)品采用至少兩種以上作用機(jī)制互補(bǔ)的方式進(jìn)行病毒去除/滅活。持有人應(yīng)按照相關(guān)要求，確定產(chǎn)品的有效病毒去除/滅活工藝步驟及工藝參數(shù)，鼓勵(lì)對產(chǎn)品制備的全工藝步驟（包括沉淀和層析步驟）的病毒清除能力進(jìn)行評估。鼓勵(lì)持有人在場地變更過程中合理優(yōu)化生產(chǎn)工藝（如增加層析步驟）和增設(shè)病毒去除/滅活步驟等。
原則上，進(jìn)行生產(chǎn)場地變更的首個(gè)階段應(yīng)遵循《血液制品去除/滅活病毒方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》，采用足以代表變更后商業(yè)工藝批次的樣品重新開展病毒滅活/去除驗(yàn)證；對于同類產(chǎn)品，即對于工藝完全相同、僅投料血漿不同的產(chǎn)品，在已有產(chǎn)品完成充分驗(yàn)證的前提下，其他產(chǎn)品的驗(yàn)證可酌情簡化，但須有科學(xué)依據(jù)。
驗(yàn)證原則上應(yīng)包括中國食品藥品檢定研究院病毒去除/滅活驗(yàn)證，該驗(yàn)證可僅對特定步驟開展。鼓勵(lì)持有人自行或委托第三方開展對全工藝病毒去除/滅活能力的評估及驗(yàn)證。
在按照本指導(dǎo)原則開展驗(yàn)證的基礎(chǔ)上,持有人需進(jìn)一步對影響病毒去除/滅活效果的以下因素進(jìn)行重點(diǎn)評估, 作為累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的評估依據(jù),以加強(qiáng)場地轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)控制和變更后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝過程控制。
①是否存在可能影響病毒清除效果的病毒去除/滅活工藝變更，如，去除/滅活方法或工藝參數(shù)發(fā)生變化；
②是否存在可能影響去除/滅活病毒效果的中間品質(zhì)量指標(biāo)檢測結(jié)果超出經(jīng)驗(yàn)證的參數(shù)范圍的情況（如pH、蛋白質(zhì)含量、純度、雜質(zhì)、保護(hù)劑種類及含量或其他可能干擾滅活過程的物質(zhì)含量等）；
③用于病毒去除/滅活設(shè)備是否發(fā)生變更，設(shè)備工作原理與變更前是否相同；
④既往產(chǎn)品病毒去除/滅活方法驗(yàn)證研究是否充分。
持有人應(yīng)對病毒去除/滅活工藝、步驟、方法進(jìn)行全面評估，除了需進(jìn)行全面的病毒去除/滅活效果驗(yàn)證外，還應(yīng)特別關(guān)注該病毒去除/滅活方法對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性、有效性的影響。應(yīng)考慮滅活劑-蛋白等可能的相互作用、工藝對目的蛋白的含量和完整性、結(jié)構(gòu)及臨床效果的影響、是否會(huì)產(chǎn)生新的免疫原性，以及可能引入的有毒殘留物風(fēng)險(xiǎn)等，建議開展活性成分的相關(guān)質(zhì)量屬性（如分子結(jié)構(gòu)、生物活性等）的比較研究，以確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性不受影響。
如使用新的病毒去除/滅活方法，需參照上述要求證明該方法的科學(xué)、有效，未對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，并經(jīng)充分驗(yàn)證。
對于場地變更后病毒去除/滅活工藝，應(yīng)特別關(guān)注特定滅活步驟工藝參數(shù)的確定和設(shè)備的再驗(yàn)證，包括對設(shè)備性能及溶液均一性進(jìn)行評估及驗(yàn)證。應(yīng)提供病毒去除/滅活工藝條件（如制品的蛋白含量、pH、離子強(qiáng)度、加溫方式、溫度、時(shí)間、載量、過濾壓力等）與實(shí)際操作工藝參數(shù)對比表，證明病毒去除/滅活工藝的代表性。鼓勵(lì)對擬定的工藝參數(shù)范圍的病毒清除效果耐用性（病毒滅活/去除最差條件）開展對比研究和驗(yàn)證。
（3） 工藝驗(yàn)證
任何場地變更后，均應(yīng)參照GMP 相關(guān)條款及相關(guān)技術(shù)指南要求開展全面的設(shè)備驗(yàn)證，以確保用于生產(chǎn)的設(shè)備性能與變更前一致或更優(yōu)。對于設(shè)備變更和/或規(guī)模放大的，則需開展設(shè)備變更對生產(chǎn)工藝參數(shù)（攪拌速度、時(shí)間、溫度等）、產(chǎn)品均勻度（如病毒滅活劑的分布等）及產(chǎn)品質(zhì)量影響的研究，確認(rèn)變更后工藝參數(shù)并開展全面的設(shè)備和工藝驗(yàn)證。如涉及凍干工藝，應(yīng)通過商業(yè)化批次生產(chǎn)驗(yàn)證凍干工藝參數(shù)、凍干曲線等數(shù)據(jù)，確證變更前后凍干工藝對產(chǎn)品質(zhì)量尤其是對生物活性等方面影響的可比性。對于生產(chǎn)中直接接觸材料（如濾芯等）或容器（如一次性袋子等）變更，需開展包材和容器的適用性（如可提取物/浸出物檢測）及產(chǎn)品質(zhì)量影響的研究，確認(rèn)變更后工藝參數(shù)并開展相關(guān)驗(yàn)證。
鼓勵(lì)持有人利用場地變更的機(jī)會(huì)進(jìn)行生產(chǎn)工藝的升級優(yōu)化，如采用創(chuàng)新和改進(jìn)工藝（包括對乙醇分離工藝的改進(jìn)），提高血漿利用率；使用層析的方法提高產(chǎn)品純度、去除有害殘留或有關(guān)物質(zhì)（如IgA、鋁離子等）和雜質(zhì)（如其他血液蛋白成分）；使用不高于20nm 且能有效去除細(xì)小病毒的膜過濾器提高病毒去除能力等。
鼓勵(lì)持有人加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，提升產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如，增加特異性抗體、IgA、鋁離子等檢測。
通常，血液制品場地變更后應(yīng)至少進(jìn)行連續(xù)三批完整商業(yè)化規(guī)模工藝驗(yàn)證，鑒于血漿資源的稀缺性，若工藝驗(yàn)證批次無法覆蓋最大商業(yè)化投漿規(guī)模，應(yīng)至少在動(dòng)態(tài)核查批次中包含最大商業(yè)化投漿規(guī)模批次，并完成全項(xiàng)注冊檢驗(yàn)及可比性研究。對于制劑規(guī)模，企業(yè)可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估確定工藝驗(yàn)證規(guī)模策略。隨著血液綜合利用率提高，生產(chǎn)模式較為復(fù)雜，需結(jié)合生產(chǎn)模式開展充分的中間產(chǎn)物穩(wěn)定性研究。
【產(chǎn)品代表性】對于場地變更后工藝完全相同、僅投料血漿不同的產(chǎn)品，如人免疫球蛋白和某些特異性人免疫球蛋白，若某種代表性產(chǎn)品（通常為人免疫球蛋白）工藝驗(yàn)證充分，在其他人免疫球蛋白品種申報(bào)時(shí)，則可以用代表性產(chǎn)品工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)替代其驗(yàn)證工作，但采用替代研究數(shù)據(jù)的人免疫球蛋白品種經(jīng)批準(zhǔn)后上市時(shí)，前三批產(chǎn)品在批簽發(fā)時(shí)需進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，并按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
持有人應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果和平臺(tái)經(jīng)驗(yàn)，制定合理工藝驗(yàn)證、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究方案，可適當(dāng)減免驗(yàn)證批次，如血液制品同品 種僅為裝量不同的多規(guī)格情況，可采用一個(gè)代表性規(guī)格連續(xù)三批、其他規(guī)格各一批的方式，或括號法等進(jìn)行工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究、檢驗(yàn)（包括注冊檢驗(yàn)）和穩(wěn)定性考察。對于濃度不同的情況（如 5%的白蛋白和20%的白蛋白，5%的靜丙和10%的靜丙等），可采用對每個(gè)規(guī)格各三批或括號法等進(jìn)行工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究（包括注冊檢驗(yàn)）和穩(wěn)定性研究。
3、可比性
研究可比性研究是一個(gè)體系，包括研究設(shè)計(jì)、實(shí)施及對研究數(shù)據(jù)的評價(jià)等。持有人作為主體責(zé)任人，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)產(chǎn)品特性和工藝特點(diǎn)合理、規(guī)范、科學(xué)地進(jìn)行可比性研究設(shè)計(jì)。藥學(xué)可比性研究一般包括生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)用原材料、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)、過程控制、產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性等的比較研究，旨在證明場地變更后產(chǎn)品質(zhì)量不低于變更前，變更未對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。采用的比較方式包括與歷史數(shù)據(jù)的比較（如工藝可比性等）或平行試驗(yàn)比較（如質(zhì)量屬性可比性研究和穩(wěn)定性可比性等）。如果原液的變更可能會(huì)影響制劑，則應(yīng)同時(shí)對原液和制劑進(jìn)行可比性研究。
工藝可比性研究中，應(yīng)明確場地變更前后工藝變更的依據(jù)及目的，并以表格的形式提交兩個(gè)生產(chǎn)場地的設(shè)備、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)和產(chǎn)能等的對比。工藝可比性研究不僅僅需要對關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍進(jìn)行比較，還應(yīng)對變更前后生產(chǎn)批次的實(shí)際工藝操作參數(shù)進(jìn)行比較，同時(shí)對于各步工藝的工藝性能（收率、雜質(zhì)去除率等）、中間品檢測結(jié)果（蛋白質(zhì)含量、純度等）進(jìn)行全面比較。
質(zhì)量可比性研究中，除基于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對變更前后的多批次檢 定結(jié)果進(jìn)行比較外，建議進(jìn)行變更前后產(chǎn)品拓展的質(zhì)量屬性研究，并進(jìn)行比較。此外，應(yīng)明確質(zhì)量分析項(xiàng)目、分析方法（包括檢定場所）、標(biāo)準(zhǔn)限度是否發(fā)生變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)控水平整體上不應(yīng)降低。鼓勵(lì)采用更為靈敏的分析方法，若由于分析方法升級導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度變更，則應(yīng)進(jìn)行充分的分析方法確證研究及方法橋接研究，以表明變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并未實(shí)質(zhì)性降低。檢定場所變更應(yīng)按照相關(guān)要求開展方法轉(zhuǎn)移研究。
穩(wěn)定性可比性研究中，在場地變更后有限的長期穩(wěn)定性研究中可能無法發(fā)現(xiàn)明顯差異，加速和/或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性研究可更直觀且快速地反映產(chǎn)品的降解模式、降解途徑和降解速率，因此，除對場地變更前后多批次樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性可比性研究外，還應(yīng)合理選擇敏感指標(biāo)，對強(qiáng)制降解、加速穩(wěn)定性進(jìn)行可比性研究，以明確變更前后降解趨勢、降解速率等的可比性。如果原液的變更可能會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性，則應(yīng)同時(shí)對原液（如涉及）和制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解和/或加速穩(wěn)定性可比研究和長期穩(wěn)定性考察。
4、溝通交流
血液制品場地變更通常伴隨其他關(guān)聯(lián)變更，本指導(dǎo)原則無法就全部變更情況逐一列舉，且變更分類往往需要結(jié)合研究結(jié)果、產(chǎn)品知識等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和綜合判斷。鑒于血液制品的高風(fēng)險(xiǎn)性和稀缺性，同時(shí)考慮到原料血漿的綜合利用度，鼓勵(lì)持有人按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及生物制品變更技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，通過溝通交流途徑，就預(yù)期的已上市血液制品場地變更及關(guān)聯(lián)變更策略、變更類別、支持變更的可比性方案和研究內(nèi)容、上市后變更管理方案等關(guān)鍵技術(shù)問題與相應(yīng)藥品監(jiān)管部門及技術(shù)單位進(jìn)行溝通，特別是可能對血液制品質(zhì)量產(chǎn)生影響的重大變更。
三、變更類型事項(xiàng)及技術(shù)要求
血液制品場地變更往往不是獨(dú)立發(fā)生，可能伴隨或引發(fā)其他變更，即關(guān)聯(lián)變更。如，同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更、處方中輔料變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更等。本指導(dǎo)原則對僅發(fā)生場地變更及其可能的關(guān)聯(lián)變更事項(xiàng)進(jìn)行例舉，并提出相關(guān)研究的技術(shù)要求。關(guān)聯(lián)變更需要在場地變更研究的基礎(chǔ)上，參考各項(xiàng)變更要求分別開展研究工作，并開展全面的變更可比性研究。當(dāng)多個(gè)較低風(fēng)險(xiǎn)的變更事項(xiàng)關(guān)聯(lián)時(shí)，可能導(dǎo)致整體變更風(fēng)險(xiǎn)升級，建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。具體分類原則參照上市后變更指導(dǎo)原則要求執(zhí)行，本指導(dǎo)原則僅以表格方式提出不同變更事項(xiàng)需要開展的技術(shù)研究考慮。
由于各持有人實(shí)際情況不同，存在多種變更情形，本指導(dǎo)原則不能涵蓋所有關(guān)聯(lián)變更事項(xiàng)，對于本指導(dǎo)原則不涵蓋的變更事項(xiàng)，持有人應(yīng)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，結(jié)合持有人實(shí)際情況開展相應(yīng)的可比性研究。
技術(shù)要求：
1、說明變更理由。對生產(chǎn)場地變更情況具體描述，包括生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線、地理位置等）和功能等。
2、如涉及，明確設(shè)備和生產(chǎn)原材料（級別、檢定方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、生產(chǎn)規(guī)模和工藝批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（分析項(xiàng)目、方法和限度）、與藥品直接接觸的包裝材料和容器等是否有改變，關(guān)注變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力等與生產(chǎn)工藝的匹配性。如涉及，提供支持性資料。
3、至少進(jìn)行連續(xù)三批商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模原液、半成品和制劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（若涉及多個(gè)規(guī)格，且僅灌裝量不同，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果和平臺(tái)經(jīng)驗(yàn)制定工藝驗(yàn)證方案，可適當(dāng)減免驗(yàn)證批次，如采用一個(gè)代表性規(guī)格的進(jìn)行連續(xù)三批、其他規(guī)格各一批或括號法等進(jìn)行工藝驗(yàn)證）。若工藝驗(yàn)證批次無法覆蓋最大商業(yè)化投漿規(guī)模，應(yīng)至少在動(dòng)態(tài)核查批次中包含最大商業(yè)化投漿規(guī)模批次，并完成全項(xiàng)注冊檢驗(yàn)及可比性研究。應(yīng)明確驗(yàn)證批次規(guī)模（是否與設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符）、生產(chǎn)工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模范圍）。工藝驗(yàn)證應(yīng)包括對連續(xù)生產(chǎn)批次符合其預(yù)定過程控制標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分析；對無菌生產(chǎn)、滅菌工藝的驗(yàn)證；工藝對產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)種類和含量影響的分析驗(yàn)證；對工藝相關(guān)雜質(zhì)的去除能力驗(yàn)證；委托中檢院開展病毒滅活/去除效果驗(yàn)證；必要時(shí)，驗(yàn)證內(nèi)容還可能涉及中間產(chǎn)物貯藏時(shí)間的驗(yàn)證，超濾膜和層析介質(zhì)使用壽命的研究等。
4、提供變更可比性研究方案及研究結(jié)果。除特殊要求外，應(yīng)對至少三批變更后原液、半成品和制劑進(jìn)行質(zhì)量分析，研究（鑒別、生物活性、純度、雜質(zhì)、污染等），并與變更前數(shù)據(jù)（充分的歷史批次）進(jìn)行可比性研究。若涉及，檢測場地發(fā)生變更的，需提供支持檢測方法學(xué)轉(zhuǎn)移的技術(shù)資料。
5、除特殊要求外，提供變更前后原液（如涉及）和制劑加速和/或降解條件下的結(jié)果。提供變更前后原液（如涉及）和制劑的實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。對變更前后的原液（如涉及）和制劑的加速和/或強(qiáng)制降解以及實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行可比性研究。變更前的數(shù)據(jù)可為歷史穩(wěn)定性檢定結(jié)果。若涉及，應(yīng)進(jìn)行運(yùn)輸穩(wěn)定性研究。
6、制定穩(wěn)定性研究方案。繼續(xù)進(jìn)行批準(zhǔn)后長期穩(wěn)定性研究，以確證原液（如涉及）和制劑的放置時(shí)間/有效期。承諾報(bào)告長期穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的不合格情況。
7、原料血漿不應(yīng)從血液傳染病高危人群中收集。提供所屬采漿機(jī)構(gòu)至少近6 個(gè)月的固定獻(xiàn)血漿者的陽性檢測率（根據(jù)獻(xiàn)血漿者例數(shù)和捐獻(xiàn)血漿次數(shù)）和新獻(xiàn)血漿者的陽性檢測率。提供原料血漿復(fù)核檢驗(yàn)質(zhì)量回顧及風(fēng)險(xiǎn)評估資料。
8、具備采漿機(jī)構(gòu)完整資料和資質(zhì)證明。具有持有人與采漿機(jī)構(gòu)的合同（質(zhì)量協(xié)議等）文件。境外生產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)具備原料血漿來源于非瘋牛病疫情地區(qū)/國家的證明。原料血漿的采集、檢驗(yàn)、貯藏和運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)規(guī)定。
9、應(yīng)當(dāng)與單采血漿站建立信息交換系統(tǒng)，出現(xiàn)情況及時(shí)交換信息。應(yīng)當(dāng)建立原料血漿的追溯系統(tǒng)，確保每份原料血漿可追溯至獻(xiàn)血漿者，并可向前追溯到獻(xiàn)血漿者最后一次采集的血漿之 前至少檢疫期內(nèi)所采集的原料血漿，或該獻(xiàn)血漿者的血液標(biāo)本。該獻(xiàn)血漿者在某一次獻(xiàn)血漿后不再獻(xiàn)血漿，可用其血液標(biāo)本檢定，合格時(shí)才能放行檢疫期前的原料血漿。
10、說明原材料變更理由。生產(chǎn)用原材料應(yīng)滿足生產(chǎn)需求，且符合《中國藥典》及相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定。提供變更后生產(chǎn)用原材料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢定報(bào)告等資料。對于變更來源的，變更后級別和質(zhì)量應(yīng)不低于變更前。生產(chǎn)過程中有機(jī)溶劑的使用及殘留限值的規(guī)定應(yīng)嚴(yán)格按照《中國藥典》、ICH“殘留溶劑測定法”的規(guī)定，避免使用第一類溶劑，限制使用第二類溶劑。如采用有機(jī)溶劑或其他物質(zhì)進(jìn)行提取、純化或滅活處理等，后續(xù)純化工藝應(yīng)保證可有效去除制品中的有機(jī)溶劑或其他物質(zhì)，去除工藝應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證；如涉及，修訂原液/制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定殘留物的檢定項(xiàng)，并對新方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。對變更后生產(chǎn)用原材料進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)評估，除原料血漿外，原則上不使用人源或動(dòng)物源性材料；如涉及，應(yīng)提供充分的依據(jù)，并提供生產(chǎn)原料不存在 BSE/TSE 潛在風(fēng)險(xiǎn)的信息和證據(jù)，如供應(yīng)商名稱、原料來源的種屬和組織、動(dòng)物的原產(chǎn)地、使用情況。對于自制的生產(chǎn)用原材料（如層析填料等），應(yīng)提供其全套生產(chǎn)、質(zhì)量、穩(wěn)定性等研究資料。
11、說明變更理由。明確擬變更設(shè)備的信息，進(jìn)行變更前后設(shè)備操作原理和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的相似點(diǎn)和差異性的對比。對新增設(shè)備開展運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）。如涉及干熱滅活，則須重新開展對變更后產(chǎn)品干熱步驟(含凍干)的病毒滅活驗(yàn)證。
12、如涉及，一次性使用系統(tǒng)應(yīng)具有供應(yīng)商質(zhì)量保證/質(zhì)量體系和核心驗(yàn)證文件。持有人應(yīng)結(jié)合血液制品生產(chǎn)對一次性使用系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，包括化學(xué)兼容性、吸附能力、細(xì)菌挑戰(zhàn)、顆粒物、可提取物和/或浸出物等方面。若可提取物和/或浸出物的種類及含量較變更前發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步評估這種變化對生產(chǎn)工藝（包括下游工藝）及產(chǎn)品的影響，研究新出現(xiàn)的可提取物和/或浸出物是否會(huì)與藥物發(fā)生相互作用。
13、說明變更理由。詳細(xì)說明變更的原因及具體變更情況（工藝路線、生產(chǎn)過程控制、可接受范圍等），進(jìn)行變更前后工藝及過程控制的對比。對生產(chǎn)工藝的變更應(yīng)進(jìn)行全面的研究，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估分析對原液和制劑質(zhì)量產(chǎn)生的影響。
14、提供生產(chǎn)工藝流程圖，標(biāo)明工藝步驟和過程控制參數(shù)，顯示材料加入環(huán)節(jié)。對擬定生產(chǎn)工藝簡要敘述。明確變更后生產(chǎn)工藝規(guī)模、流程、工藝和過程參數(shù)（如層析介質(zhì)、緩沖液、洗脫液、流速、填料載量、收峰條件等）、過程控制要求（如回收率、純度和雜質(zhì)、微生物污染監(jiān)測等）。
15、說明變更理由。提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比表。提供變更前后多批次質(zhì)量可比性研究數(shù)據(jù)，以證明變更后質(zhì)量不低于變更前。對于分析方法變更的，須提供變更后方法學(xué)驗(yàn)證資料及變更前后方法的可比性研究資料。增加標(biāo)準(zhǔn)檢定項(xiàng)目和/或變更分析方法變更的，需進(jìn)行中檢院單項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及檢驗(yàn)。
16、說明變更理由。提供充分的處方開發(fā)研究資料和變更前后制劑處方對比表。如新增輔料，應(yīng)提供詳細(xì)的證明性材料（來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和/或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告），輔料的關(guān)聯(lián)審評信息或無需關(guān)聯(lián)審評說明。原則上制劑的輔料應(yīng)符合“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料的質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)規(guī)定。如涉及，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的修訂。
17、必要時(shí)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，選擇進(jìn)行動(dòng)物安全性、有效性評估，或臨床研究。
18、說明變更理由。闡述包材的選擇依據(jù)、合理性和適用性信息。提供變更前后包材對比表。提供變更后包材的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢定報(bào)告、登記信息、包材相容性和容器密封完整性等資料。預(yù)充式注射器需開展滑動(dòng)力等研究，應(yīng)提供其檢測方法及方法學(xué)驗(yàn)證資料，并納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。
19、當(dāng)藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)不足以支持變更可比性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行非臨床和/或臨床的橋接研究來確認(rèn)可比性。否則需提供免除的依據(jù)。
20、必要時(shí)，進(jìn)行特殊安全性試驗(yàn)（涉及過敏、溶血和血管刺激等）。
四、其他考量
1、增加生產(chǎn)場地/生產(chǎn)線
增加生產(chǎn)場地或現(xiàn)有生產(chǎn)車間增加生產(chǎn)線原則上應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的要求。持有人應(yīng)在持續(xù)生產(chǎn)過程中確保不同場地產(chǎn)品的質(zhì)量可比性。
2、非臨床研究及臨床試驗(yàn)
血液制品場地變更后產(chǎn)品，非臨床研究和/或臨床試驗(yàn)的方式和程度應(yīng)結(jié)合藥學(xué)可比性研究的結(jié)果、對產(chǎn)品性質(zhì)了解的知識水平、已完成的相關(guān)非臨床和/或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及該產(chǎn)品的臨床應(yīng)用等情形，基于具體問題具體分析的原則來確定。非臨床研究方面，原則上應(yīng)完成制劑安全性研究（局部刺激試驗(yàn)及溶血試驗(yàn)等）。臨床試驗(yàn)方面，應(yīng)充分評估變更后產(chǎn)品的質(zhì)量屬性對臨床安全性和有效性的影響，當(dāng)特定質(zhì)量屬性與安全性和有效性之間的關(guān)系尚未確定，或變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量屬性存在差異的情況下，應(yīng)開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。
3、風(fēng)險(xiǎn)管控
參考ICHQ12 等先進(jìn)監(jiān)管模式，持有人可以自主選擇使用變更管理工具，如既定條件、上市后變更管理方案（PACMP）和生命周期管理等，實(shí)現(xiàn)對血液制品上市后變更策略性的規(guī)劃和高效的管理。
五、參考文獻(xiàn)
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
