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1.自然產(chǎn)物衍生密封膠

 

       天然成分衍生的密封膠主要有纖維蛋白類、殼聚糖類、膠原類、明膠類等。接下來以纖維蛋白膠為典型產(chǎn)品進行該類產(chǎn)品的介紹。

 

        纖維蛋白膠是一種典型的基于自然凝血機制的密封膠。纖維蛋白膠十九世紀(jì)70 年代首先在歐洲商業(yè)化，隨后在歐洲、加拿大、日本廣泛應(yīng)用。考慮到該類產(chǎn)品存在病毒傳播的風(fēng)險，美國FDA在1998 年禁止使用該類產(chǎn)品。該類產(chǎn)品的主要成分為纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子Ⅷ、抑肽酶（纖維蛋白溶解抑制劑）。

 

       纖維蛋白膠的黏結(jié)機制主要是在凝血酶、凝血因子的作用下，使纖維蛋白原聚合反應(yīng)形成纖維蛋白凝膠塊，在創(chuàng)面組織或手術(shù)面上形成黏結(jié)或止血。首先，凝血酶催化部分的纖維蛋白原形成纖維蛋白單體。接下來，纖維蛋白單體在鈣離子的存在條件下相互反應(yīng)形成聚合物，形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的凝膠結(jié)構(gòu)。同時在鈣離子存在的環(huán)境下，纖維蛋白酶也能活化凝血因子Ⅷ形成凝血因子Ⅷ a。凝血因子Ⅷ a 能夠共價交聯(lián)不同纖維蛋白單體中的α 鏈和γ 鏈，最終形成穩(wěn)定的凝膠基體（纖維蛋白膠的最終形態(tài)）。這種纖維蛋白的凝膠會在接下里來時間里，通過人體自身復(fù)雜的酶級聯(lián)作用，最終溶解被人體吸收[1]。

 

       商業(yè)化的纖維蛋白類產(chǎn)品一般由雙組分系統(tǒng)組成。第一組分一般由纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、纖連蛋白、纖維蛋白溶解抑制劑組成；第二組分一般由凝血酶和氯化鈣組成。纖維蛋白原的濃度決定了纖維蛋白膠的力學(xué)強度；凝血酶的濃度決定了纖維蛋白成凝膠的速度。這兩種組分一般置于一個雙腔的輸送系統(tǒng)中，使用時推送雙組分在短時間內(nèi)混合，噴涂在創(chuàng)面。一般會在30s 左右的時間形成凝膠結(jié)構(gòu)。使用前每一組分一般需要借助加熱和攪拌提前溶解分散，一般準(zhǔn)備時間為20~30min。國內(nèi)常見的纖維蛋白膠有：“倍繡膠”（豬血提取纖維蛋白膠）、“悅靈膠”（豬血提取纖維蛋白膠）、“護固萊士”（人血提取纖維蛋白膠）等；國外常見產(chǎn)品有EVICEL、Tisseel、Beriplast等。

 

       纖維蛋白膠的優(yōu)點是生物相容性良好、可生物降解吸收、可注射。纖維蛋白膠基于上述優(yōu)點現(xiàn)已成功應(yīng)用于臨床外科手術(shù)，但是纖維蛋白膠也存在一些缺點[3,4] ：①存在病毒感染的風(fēng)險，纖維蛋白膠的主要成分來自于人源或動物源的提取物；②黏結(jié)的力學(xué)強度低，并且無法保持長久的黏結(jié)強度；③使用前需要較長準(zhǔn)備時間和一定的操作技巧；④價格高，大約100~150美元/mL。

        

       纖維蛋白膠主要應(yīng)用于心血管外科手術(shù)中止血和堵漏。局部止血可顯著減少心臟手術(shù)中的血液流失，減少手術(shù)操作時間。纖維蛋白膠用于低壓力出血、組織滲血等具有顯著的療效。在神經(jīng)外科手術(shù)中也經(jīng)常用到纖維蛋白膠。開顱手術(shù)硬腦膜縫合后，經(jīng)常發(fā)生腦脊液泄露問題（CSF leak）。腦脊液泄露后會導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥，如：推遲傷口的愈合、腦膜炎、增大感染的概率等。為防止腦脊液泄露，通常在手術(shù)完成后在縫合部位涂覆纖維蛋白密封膠，這樣有利于縫合部位的愈合，減少并發(fā)癥的發(fā)生。如在顱腦手術(shù)中，在硬腦膜的縫合部位涂覆密封膠，見圖1。

 

2.半合成密封膠

 

2.1 明膠基的密封膠

 

       明膠密封膠是一種典型的半合成醫(yī)用膠，如法國卡迪亞爾公司生產(chǎn)GRF®膠（Gelatin-resorcinol-formaldehyde）。GRF®膠是一個雙組分系統(tǒng)。第一組分為GR組分（Gelatin and Resorcinol）為明膠和間苯二酚溶液；第二組分為F激活因子（Formaldehyde and Glutaraldehyde），內(nèi)含有甲醛和戊二醛溶液。使用時雙組分共混噴到組織創(chuàng)面。甲醛和戊二醛不僅僅只與明膠和間苯二酚反應(yīng)，還和人體創(chuàng)面組織的氨基反應(yīng)。也就是說甲醛和戊二醛在形成明膠凝膠的同時也與創(chuàng)面組織反應(yīng)，最終將明膠凝膠與人體組織粘合成為一體，這就是GRF®膠的反應(yīng)機制。

 

       相關(guān)研究表明，GRF®膠的抗張強度是纖維蛋白膠的4倍左右，因此GRF®膠在力學(xué)性能上比較纖維蛋白膠有顯著的提升[4]。起初GRF® 膠被應(yīng)用在主動脈夾層手術(shù)中獲得良好效果，接下來在美國被廣泛應(yīng)用[5]。雖然GRF® 膠在力學(xué)性能上有了顯著的提高，并在臨床上取得了不錯的效果，但是其組成成分中含有甲醛，因此存在致畸和致突變的風(fēng)險。之前有過相關(guān)報道，長期處于甲醛環(huán)境中，對患白血病的患病率有顯著影響[6]。

 

2.2 白蛋白基密封膠

 

       白蛋白密封膠也是一種典型的半合成密封膠。其反應(yīng)原理與明膠基密封膠相似。其主要組分為45%的牛血清白蛋白和10%的戊二醛溶液[7]。使用時雙組分共混噴涂到創(chuàng)面，戊二醛可與白蛋白以及人體組織創(chuàng)面的氨基反應(yīng)，形成白蛋白凝膠同時與人體組織反應(yīng)完成黏結(jié)（見圖2）。相對于纖維蛋白膠，白蛋白密封膠黏結(jié)強度高，彈性模量高，可達（3.122±1.640）kPa[8]；反應(yīng)時間膠纖維蛋白膠稍微縮短，一般為20~30s[9]。CryoLife公司生產(chǎn)BioGlue®膠是一種典型的白蛋白密封膠。該產(chǎn)品于1999 年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，主要應(yīng)用于心臟外科手術(shù)中。同樣因為戊二醛的引入，使用過程中存在使蛋白質(zhì)變性及殘留毒性的風(fēng)險。

 

 

3.全合成密封膠

 

3.1 氰基丙烯酸酯類密封膠

 

       α氰基丙烯酸酯密封膠可以說是最早應(yīng)用于臨床的醫(yī)用密封膠，早在十九世紀(jì)五十年代末該類膠黏劑已被應(yīng)用于臨床。α氰基丙烯酸酯密封膠有各種各樣的衍生產(chǎn)品，如：α 氰基丙烯酸甲酯（Eastman910 膠）、α氰基丙烯酸乙酯（502膠）、α氰基丙烯酸丁酯（德國Braun公司的蘭色膠）、α氰基丙烯酸辛酯（福愛樂醫(yī)用膠、康派特醫(yī)用膠、瞬康醫(yī)用膠等）。該類產(chǎn)品的反應(yīng)機制為：α 氰基丙烯酸酯遇到水或者人體組織中的羥基等迅速聚合，短時間內(nèi)起到粘合傷口的作用，黏結(jié)強度高，一般用于普通傷口創(chuàng)面的粘合[10]。該類產(chǎn)品優(yōu)點是粘接速度快，強度高。缺點是由于氰基的引入，具有一定的毒性，隨著酯鏈增長毒性變?nèi)酢?/span>

 

3.2 聚乙二醇類密封膠

 

       聚乙二醇類密封膠具有柔韌堅固的優(yōu)良力學(xué)性能，并且可被吸收，具有良好的生物相容性。該類產(chǎn)品形成凝膠后也可用于防粘連手術(shù)。最具典型性的產(chǎn)品是美國ConfluentSurgical公司生產(chǎn)的DuraSeal™膠，用于神經(jīng)外科手術(shù)硬腦膜縫合后的密封，防止腦脊液的泄露，進而減少由此引發(fā)的系列并發(fā)癥。該密封膠也是由雙組分構(gòu)成，使用時雙組分共混噴涂到創(chuàng)面。其中一組分為琥珀酰亞胺活性酯基團封端的四臂聚乙二醇水溶液，另一組分為三賴氨酸水溶液。兩組分共混后，聚乙二醇上的活性基團與人體組織的氨基以及三賴氨酸發(fā)生親核反應(yīng)形成交聯(lián)的聚乙二醇水凝膠（見圖3）。DuraSeal™膠使用后可在4~8周內(nèi)被人體分解吸收，該類密封膠已于2003 年和2005 年分別在歐洲和美國批準(zhǔn)上市[11]。類似產(chǎn)品還有美國百特公司生產(chǎn)的CoSeal®膠，2001 獲美國FDA批準(zhǔn)上市。Genzyme Biosurgery公司生產(chǎn)的FocalSeal膠也是聚乙二醇類密封膠，該產(chǎn)品需要在光引發(fā)下聚合形成凝膠實現(xiàn)密封功能。

        以DuraSeal™膠和CoSeal®膠為代表的聚乙二醇類密封膠廣泛應(yīng)用在神經(jīng)外科手術(shù)中，但是其價格昂貴。同時該類產(chǎn)品也有相關(guān)并發(fā)癥的報道，如：神經(jīng)外科手術(shù)中使用聚乙二醇水凝膠封堵創(chuàng)面后，水凝膠吸收人體體液，體積溶脹，壓迫脊柱神經(jīng)，最終導(dǎo)致四肢癱瘓的不良事件[12]。

 

4.小結(jié)

 

       雖然醫(yī)用密封膠已應(yīng)用于臨床多年，但是各類密封膠在臨床使用性能方面還有許多問題待解決。綜合比較上述各類醫(yī)用密封膠，均有各自的優(yōu)缺點，各類密封膠不能兼顧相互之間的優(yōu)點。因此，同時具備高安全性、高黏結(jié)強度、生物相容性優(yōu)良、凝膠化速度可控、柔軟堅韌、使用方便、人體吸收時間可控、促進傷口愈合、體積變化小、價格親民等特點的功能性醫(yī)用密封膠，未來具有非常廣闊的應(yīng)用前景。此類密封膠也必將是未來醫(yī)用密封膠研究的熱點和發(fā)展方向。