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雜質在藥學中是指藥物中存在于治療作用無關或者影響藥物的穩(wěn)定性、療效，甚至對人體有害的物質。

CFDA《化學藥物雜質研究技術指導原則》中將藥物雜質定義為任何影響藥物純度的物質。雜質研究的對象是與藥物具淵源關系的物質，如因生產工藝、起始原料、藥物降解等因素而存在于藥物中的其他物質，對于正常情況下本不應存在的生產過程中產品間的交叉污染、外源性污染物（如灰塵等）、人為加入的毒物等不屬于雜質研究范疇，而是通過 GMP 等管理措施予以控制。藥品臨床使用中的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時還與藥品中的雜質有關，須嚴格控制。如葡萄糖輸液中的 5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌和內臟有損害；青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。普羅布考中微量雜質會導致嚴重的眼毒性，其雜質 A、B、C 限量分別為 5 × 10－6、5 × 10－5和0.5%。因此雜質研究及控制是藥品安全保證的鍵要素，是藥品研發(fā)中風險控制意識的重要體現(xiàn)。

由此可見，雜質研究涉及雜質分析方法的建立與驗證、雜質確認、雜質限度的確定及雜質控制諸方面。即結合雜質的不同特點對分析方法進行系統(tǒng)研究和驗證，使建立的分析方法適合于相應檢測的要求；通過對特定雜質與非特定雜質的確認、毒性（生物活性）雜質與一般雜質的確認和雜質譜分析等研究工作，為雜質控制及限度確定提供依據(jù)；在綜合雜質的特性、可接受水平、大生產能達到的水平基礎上制訂安全合理的限度；根據(jù)雜質研究結果，通過原輔料的源頭控制、制備工藝的過程控制、穩(wěn)定性控制（包裝材料、貯藏條件、有效期確定）等措施使雜質控制在安全合理范圍。

 雜質研究的基本現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)

隨著人們對于藥物研發(fā)規(guī)律認識的不斷深入和分析技術的不斷發(fā)展，雜質研究的理念逐漸系統(tǒng)化，監(jiān)管措施也日臻成熟。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）在 1995 年及 1996年即頒布了新藥原料藥及新制劑的雜質研究技術指導原則，并在 2002 年及 2003 年進行了修訂；美國 FDA 在 1999 年及 1998 年公布了仿制原料藥及制劑雜質研究指導原則；加拿大、澳大利亞的藥品監(jiān)管當局在其藥品主文件（drug master files，DMF）和藥品質量研究指導原則中均對雜質研究做出明確技術要求。

我國 SFDA 首版雜質研究指導原則于 2005 年頒布，對于規(guī)范我國藥物研發(fā)中的雜質研究起到了重要作用，使注冊申請人對于雜質控制在藥物研發(fā)中的重要性有了一定的認識，初步確立了藥品的雜質控制意識，基本掌握了分析方法選擇與驗證的基本要素。但是，從目前的藥品的注冊申報情況看，我國藥物雜質研究水平仍處于起步階段，研究者尚未全面準確地把握雜質研究的基本理念，與國際前沿的雜質研究不斷吸納當今分析科學新成就和藥物研發(fā)規(guī)律新認識的趨勢相比，呈現(xiàn)相對滯后的態(tài)勢。

  雜質研究理念亟待提升

目前國內雜質研究仍多拘泥于提供準確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維。而世界前沿的雜質研究以雜質譜為主線，以安全性為核心，將雜質研究與藥品的化學、生產與控制（CMC）各項研究、藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)密切聯(lián)系，通盤考量，絕非一項孤立的化學分析工作。

創(chuàng)新藥的雜質研究缺乏系統(tǒng)性和整體思考，藥理毒理研究和臨床研究未考慮樣品雜質情況，大生產時的新增雜質和超量雜質缺乏安全性評估，增加了新藥研究的安全性風險；仿制品種未進行與原研廠產品進行雜質譜的對比研究，或未進行雜質種類、數(shù)量和含量的對比，新增雜質和超量雜質的存在帶有一定安全性風險，橋接上市產品安全性缺乏科學支持。

藥物雜質的檢查方法

 1光譜檢驗方式

由于藥物與特殊雜質之間的光學性質存在著差異性，光譜法可以借助有關的參數(shù)對特殊雜質進行檢測。例如：利用紅外線光度法能將甲苯咪哇中的A晶型檢測出來。在光譜法中，其中旋光分析法會受到物質旋光度的阻礙，其應用在檢查特殊雜質中的頻率并不高。紅外分光光度法主要用在檢查藥物的有效性上。而原子吸收分光光度法最重要是檢查藥物中的金屬雜質。在檢查特殊雜質結構的過程中則采用核磁共振譜方式。在利用光譜法檢查藥物特殊雜質時，其中紫外分光光度法，其具有較高的靈敏度，操作相對簡單，重現(xiàn)性好，操作儀器也得到了很好地普及。除此之外，我國藥典中還加載了一種光譜法——光焰光度法。它是用噴霧裝置將準備檢測的雜質引入到火焰光源之中，借助光焰的熱量將檢測的元素原子化，同時將它們的特征光譜激發(fā)出來，然后利用廣電檢測系統(tǒng)將待測元素的光譜光強程序檢測出來。通過這樣的方式將需要檢測的元素中所含有的雜質檢測出來。

 2色譜檢測方式

色譜檢測方式主要是將藥物、特殊雜質之間的色譜關系進行比較，將其中所含的特殊雜質成分檢查出來。其主要包括薄層色譜法、高效液相色譜法、超臨界流體色譜法以及紙色譜法。下面詳細講述幾種具體的色譜檢測方式。

3薄層色譜法

薄層色譜法主要是用于檢查雙氫青篙素中所含有的特殊雜質。這種檢測方式操作相對簡單，應用也比較便捷，其不需要借助特別昂貴的儀器設備。所以，薄層色譜法是檢查特殊雜質中應用得相對廣泛的方式。如果想要定量，并且得到比較準確的檢測結果，則需要借助自動化的檢測儀器。例如：采用薄層掃描方式跟量檢查光譜消毒殺菌劑中的氯苯胺。分離效果高、快速、便捷是騎主要的特點，可以作為高效液相色譜的輔助檢查方式，進行無紫外吸收。

4氣相色譜方式

利用氣相色譜方式可以檢查鹽酸美金剛胺中的特殊雜質。因為氣相色譜方式主要需要樣品氣化，這種檢測方式受到揮發(fā)性的限制。因此，能夠利用這種方式檢測藥物雜質的藥物所占的比例比較低。與薄層檢測方式相比較，氣相色譜能夠檢測的藥物比較少。氣相色譜檢測方式主要檢查揮發(fā)性雜質或者藥物生產時所具有的有害有機溶劑殘留總量，其中主要包括苯、二氯甲烷、二氧六環(huán)以及甲苯等物質。

5高效液相色譜檢測方式

按照藥物以及特殊雜質的性質差異性進行劃分，高效液相色譜法可以劃分為幾種類型。其主要包括反相高效液相色譜法、正相高效液相色譜法、離子抑制高效液相色譜法。反相高效液相色譜法用于檢查硫酸新霉素中的特殊雜質，離子抑制高效液相色譜法用于檢測唬乙紅霉素中的特殊雜質。除此之外，在藥物對映體的拆分中還可以應用高效液相色譜法，又被稱為手性色譜法。由于手性藥物的藥物作用、毒副作用以及分子立體結構形狀之間具有較大的聯(lián)系性，所以還需要檢查映體的純度，確保藥物的作用，從而降低毒副作用。高效液相色譜法還能提供痕量水平測定過程中所需要的靈敏度，能將特殊雜質的總量檢測出來，同時還能將一些特殊雜質的含量檢測出來。這種檢測方式是用于藥物雜質檢測的主要方式。

6毛細管電泳法

毛細管電泳法也被稱為高效毛細管電泳，它結合了電泳技術以及色譜技術，是高效液相色譜檢測方式出現(xiàn)以后的一個重大革命，在檢測特殊雜質中具有重要的作用。如：利用CE檢查頭抱霉定中的頭袍氨節(jié)雜質。

7紙電泳檢測方式

糖果二磷酸鈉生產以及儲存過程中會產生6-磷酸果糖及果糖，此時便可以采用紙電泳檢查方式進行檢測。該種檢測方式具有較好的分離性，能將藥品中特殊物質的存在性檢測出來，操作簡單方便，具有較高的靈敏性。

8聯(lián)用檢測技術

聯(lián)用技術融合了色譜檢測方式的分離能力以及光譜檢測中的靈敏性優(yōu)勢，屬于一種高效分離以及靈敏檢測的現(xiàn)代藥物雜質檢測方式。色譜以及光譜之間存在著多種結合的方式，例如：采用HPLC-MSIMS能檢測賴諾普利中的雜質，采用HPLC-NMR將貝那普利中所含有的特殊雜質檢測出來。因為色譜光譜聯(lián)用技術可以進行定性以及定量分析，所以，藥物雜質檢測中逐漸增加了該種檢測方式的使用技術。但是聯(lián)用檢測技術對于儀器具有較高的要求，所以，這種檢測方式還沒有被廣泛地普及。

綜上所述，在藥物檢測過程中需要充分地結合藥物合成方式以及生產過程，因此為基礎進行藥物雜質檢測。隨著科學技術不斷提升，藥物雜質檢測方式也需要順應科技的發(fā)展不斷地更進與提高。綜合考慮各個檢測方式的優(yōu)點與缺陷，最終選擇科學適當?shù)臋z測方式，為減少藥物雜質，提升藥物治療有效性創(chuàng)造條件。