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第三節(jié)：產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)

飛檢案例：

1、無設(shè)計開發(fā)輸入有關(guān)記錄，或輸入內(nèi)容與輸出不一致；

2、無設(shè)計開發(fā)過程及各階段有關(guān)評審記錄；

3、在設(shè)計開發(fā)策劃時，缺少設(shè)計開發(fā)階段的評審和驗(yàn)證活動；

4、生產(chǎn)用內(nèi)標(biāo)反復(fù)凍融使用，企業(yè)未對凍融次數(shù)進(jìn)行規(guī)定；

5、依據(jù)《6840體外診斷試劑分類子目錄》（2013版)，某產(chǎn)品由II 類升為III類，同時預(yù)期用途發(fā)生改變。企業(yè)進(jìn)行了說明書變更及相關(guān)驗(yàn)證與確認(rèn)，但未進(jìn)行設(shè)計變更評審，也未對設(shè)計更改進(jìn)行風(fēng)險分析。

關(guān)鍵點(diǎn)

產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計，設(shè)計和開發(fā)是摸索、探究產(chǎn)品作用機(jī)理、工藝過程、預(yù)期用途，風(fēng)險分析、工藝技術(shù)轉(zhuǎn)化的過程，是產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中的關(guān)鍵環(huán)境，決定產(chǎn)品安全有效可靠的固有特性。研究對象包括新產(chǎn)品開發(fā)及老產(chǎn)品改進(jìn)，新工藝過程及老工藝過程高進(jìn)等

1、設(shè)計控制程序

應(yīng)包括設(shè)計輸入、設(shè)計輸出、設(shè)計轉(zhuǎn)換、設(shè)計評審、設(shè)計驗(yàn)證、設(shè)計確認(rèn)、設(shè)計更改等 7 個環(huán)節(jié)進(jìn)行策劃。

2、策劃

應(yīng)確定了設(shè)計和開發(fā)各階段，以及人員職責(zé)、評審、權(quán)限，以及適合于每個設(shè)計和開發(fā)階段的評審、驗(yàn)證、確認(rèn)和設(shè)計轉(zhuǎn)換活動。

3、風(fēng)險管理

風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品生命周期，必須在產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)全過程進(jìn)行風(fēng)險控制，風(fēng)險分析。當(dāng)選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時，應(yīng)當(dāng)評價因改動可能帶來的風(fēng)險。

風(fēng)險管理文件和記錄，至少符合以下要求：

• 風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)覆蓋企業(yè)開發(fā)的產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的全過程；

• 應(yīng)當(dāng)建立對醫(yī)療器械進(jìn)行風(fēng)險管理的文件，保持相關(guān)記錄，以確定實(shí)施的證據(jù)；

• 應(yīng)當(dāng)將醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險控制在可接受水平；

• 當(dāng)偏離計劃而需要修改計劃時，應(yīng)當(dāng)對計劃重新評審和批準(zhǔn)；

• 研制現(xiàn)場考核，包括研制現(xiàn)場及條件設(shè)施，研制過程原材料選擇，來源，指標(biāo)，工藝參數(shù)，技術(shù)要求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用說明書，試驗(yàn)樣品等數(shù)據(jù)真實(shí)，完整，可溯源。

4、設(shè)計和開發(fā)輸出資料

至少符合以下要求：

• 采購信息，如原材料、包裝材料、組件和部件技術(shù)要求；

• 生產(chǎn)和服務(wù)所需的信息，如產(chǎn)品圖紙（包括零部件圖紙）、工藝配方、作業(yè)指導(dǎo)書、環(huán)境要求等；

• 產(chǎn)品技術(shù)要求；

• 產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)程或指導(dǎo)書；

• 規(guī)定產(chǎn)品的安全和正常使用所必須的產(chǎn)品特性，如產(chǎn)品使用說明書、包裝和標(biāo)簽要求等。產(chǎn)品使用說明書是否與注冊申報和批準(zhǔn)的一致；

• 標(biāo)識和可追溯性要求；

• 提交給注冊審批部門的文件，如研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、注冊檢驗(yàn)報告、臨床評價資料（如有）、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單等；

• 樣機(jī)或樣品；

• 生物學(xué)評價結(jié)果和記錄，包括材料的主要性能要求。

   

5、變更

（1）變更是研發(fā)過程中固有的部分，應(yīng)進(jìn)行記錄，變更管理的程度應(yīng)隨產(chǎn)品研發(fā)的不斷推進(jìn)而增強(qiáng)；‘’

（2）任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更都必須得到有效控制，包括但不限于：

• 原輔料、標(biāo)簽和包裝材料、配方或處方、生產(chǎn)工藝；

• 生產(chǎn)環(huán)境、廠房設(shè)備公用系統(tǒng)、驗(yàn)證的計算機(jī)系統(tǒng)；

• 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品有效期/貯存條件；

• 清潔和消毒方法；

• 產(chǎn)品品種及規(guī)格的增加或取消等。

第四節(jié)：采購

飛檢案例：

1、未對原材料進(jìn)行分類管理；

2、未按企業(yè)自定的文件標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，或檢驗(yàn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)不一致；

3、涉及文件與記錄中單位不一致的，未提供兩種單位轉(zhuǎn)換關(guān)系；

4、企業(yè)要求對供方進(jìn)行定期評價，但評價的頻率（時間間隔）未明確規(guī)定；

5、對供方的評價內(nèi)容與文件規(guī)定要求的評估內(nèi)容不一致；

6、標(biāo)準(zhǔn)品配制用主要原材料“AFU"，無相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求； 

7、企業(yè)在驗(yàn)收準(zhǔn)則中，未對原材料（要求儲存溫度為-20±5℃）收貨時的溫度進(jìn)行規(guī)定。

關(guān)鍵點(diǎn)

原材料的采購是產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中的基本要素之一，原材料差異直接影響最終產(chǎn)品的性能，采購活動控制，制約著原材料的質(zhì)量，尤其用于產(chǎn)品質(zhì)量控制的外購校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、質(zhì)控血清等，應(yīng)作為采購控制的重點(diǎn)，供應(yīng)商穩(wěn)定，來源具有可追溯性。

1、采購

（1）采購控制程序，明確采購控制程度，包括：流程/選擇/評價/再評價準(zhǔn)則，原材料供應(yīng)商審核等；

（2）供方選擇原則，控制職責(zé)，控制程度，控制方法等，如外購組分如何控制，保證質(zhì)量，許愿墻約定；

（3）鑒于采購涉及諸多因素，采購控制文件應(yīng)體現(xiàn)由設(shè)計來決定采購；由資質(zhì)評估來選擇采購；由信息統(tǒng)計來監(jiān)督采購；由采購文件來規(guī)范采購，由質(zhì)量檢驗(yàn)來控制采購；

（4）體外診斷試劑主要原材料，通常來源兩種方式：一種是企業(yè)自行制備，另一種是外購：

• 自制的，應(yīng)當(dāng)明確制備原理，簡單描述指標(biāo)過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，如單抗應(yīng)說明生物源性與免疫原；核酸類產(chǎn)品應(yīng)有引物、探針的合成、純化、驗(yàn)證及主要技術(shù)指標(biāo)的要求；

• 外購的，應(yīng)當(dāng)明確供應(yīng)商，一旦確定不得隨意更改；

• 必須有明確的質(zhì)量要求和必要的驗(yàn)證。

（5）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立外購物料清單，建立物料驗(yàn)收質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)、入庫；

（6）通常是倉庫保管員進(jìn)行核對廠家（來自合格供方）、核對數(shù)量、品名、批號進(jìn)行外觀檢驗(yàn)，符合要求后填寫請驗(yàn)單，質(zhì)檢部門按規(guī)定進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報告。合格入庫，不合格按不合格程序處理。

2、 供應(yīng)商審核，簽訂質(zhì)量協(xié)議

總局 2015 年第 1 號通告《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》包括適用范圍，審核原則，審核程序，審核要點(diǎn)，特殊采購物品的審核及其他等六部分。

審核原則：分類管理，質(zhì)量合規(guī)；

審核程序：準(zhǔn)入審核，過程審核，評估管理；

審核要點(diǎn)：文件審核，進(jìn)貨查驗(yàn)，現(xiàn)場審核。

3、 外購標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、生產(chǎn)用或質(zhì)檢用血液

（1）體外診斷試劑注冊管理辦法，要求單獨(dú)銷售的標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品需要注冊。自制標(biāo)準(zhǔn)品及質(zhì)控品要有配制規(guī)程及記錄；

（2）國家食藥監(jiān)械函【2008】111 號；體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)購買血清，應(yīng)明確用于科研或?qū)φ掌罚⒑炗唶?yán)格的技術(shù)協(xié)議，明確購買數(shù)量，付費(fèi)要求，簽署知情同意書，確保物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性；

（3）生產(chǎn)用陽性血的問題，法規(guī)雖然不許可，但實(shí)際實(shí)施過程中也都認(rèn)可，且在 2008 年 111 號文件中做了明確規(guī)定；

（4）衛(wèi)生部血制品管理辦法要求：血清的控制必須符合國家血制品管理規(guī)定；

（5）危險化學(xué)品安全管理?xiàng)l例：危險化學(xué)品的采購；

（6）麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例：易制毒化學(xué)品和精神麻醉類藥物的采購；

（7）菌毒株的采購必須符合國家衛(wèi)生部相關(guān)規(guī)定。

4、 物料的貯存

（1）按照物料本身性質(zhì)，如固體、液體原料應(yīng)分開儲存或采取相應(yīng)的避免交叉污染的有效措施；

（2）揮發(fā)性物料是否有專庫，是否有排風(fēng)設(shè)施等，其他還應(yīng)考慮溫度、濕度，密閉、振動、光線，堆高；

（3）一般應(yīng)當(dāng)遵循“先進(jìn)先出”的原則；

（4）復(fù)驗(yàn)是為了保證物料性能穩(wěn)定，如物料未規(guī)定使用期限，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)物料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定貯存期限；

（5）貯存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)貯存條件變化，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時，應(yīng)及時復(fù)驗(yàn)，明確復(fù)驗(yàn)的流程；

（6）開封進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)的物料，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)識，及早使用。

第五節(jié)：生產(chǎn)管理

飛檢案例：

1、 企業(yè)明確“真空包裝”為特殊過程，在過程確認(rèn)時考慮了時間等作為影響因素，但未考慮溫度（加熱電壓或電流）等參數(shù)作為過程能力的影響因素；

2、 AFU產(chǎn)品配制用桶未按企業(yè)編制的《作業(yè)指導(dǎo)書》規(guī)定干燥存放；

3、 企業(yè)文件規(guī)定部分中間品若暫存超過48小時則轉(zhuǎn)入-20℃保存。企業(yè)未對中間品存放時限進(jìn)行驗(yàn)證；

4、 未對各種關(guān)鍵物料平衡時的政策可接受范圍作出規(guī)定；

5、 企業(yè)未對使用近效期引物的影響進(jìn)行研究；

6、 企業(yè)對購進(jìn)的dNTP原料進(jìn)行分裝后儲存，但未進(jìn)行分裝過程記錄；

7、 企業(yè)文件規(guī)定已清潔和未清潔的容器具應(yīng)嚴(yán)格分開，分區(qū)存放，并有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，在生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)企業(yè)并未對已清潔的容器具進(jìn)行標(biāo)識。

關(guān)鍵點(diǎn)

生產(chǎn)過程是風(fēng)險管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，過程控制是保證產(chǎn)品質(zhì)量的必要手段。規(guī)范 11 條，附錄 16 條，包含了生產(chǎn)過程控制的要求，特殊過程確認(rèn)的要求，標(biāo)識和可追溯性的要求，產(chǎn)品包裝及標(biāo)簽的要求和產(chǎn)品防護(hù)的要求等。

1、 工藝規(guī)程&作業(yè)指導(dǎo)書

（1）按照工藝流程圖，從源頭查詢生產(chǎn)全過程各工序，各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制及凈化級別。如物料領(lǐng)用，如何進(jìn)入車間（潔凈）？成品如何運(yùn)出車間？人員如何進(jìn)出潔凈車間？工作服式樣如何？

（2）生產(chǎn)過程，諸如工作液的配制，分裝和凍干，固相載體的包被和組裝，顯色/發(fā)光系統(tǒng)以及包裝，貼簽等；

（3）中間產(chǎn)品控制，如何轉(zhuǎn)入下道工序等；

（4）血清或血漿滅活的操作規(guī)程 SOP，滅活前后如何有效分隔，狀態(tài)標(biāo)識。

2、 批號&編號

（1）  主要原材料、中間產(chǎn)品、試劑盒各組分批號不同&生產(chǎn)日期接近；

（2）  每個組分均應(yīng)有批號和有效期，試劑盒有效期以最先到的最短的為準(zhǔn)。

3、狀態(tài)標(biāo)識

（1）生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品，待包裝產(chǎn)品的容器，必要的操作室/生產(chǎn)工序，應(yīng)當(dāng)貼標(biāo)簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)狀態(tài)或物料名稱，規(guī)格，批號，有明顯的狀態(tài)標(biāo)識；

（2）容器、設(shè)備或設(shè)施、管路所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)醒目清晰，可采用不同顏色分區(qū)被標(biāo)識物狀態(tài)，如待檢，合格，不合格或已清潔等；

（3）不同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)和有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時應(yīng)當(dāng)做到有效隔離，防止混淆的措施。

4、清場/清潔/消毒

（1）生產(chǎn)結(jié)束（工序/產(chǎn)品）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)相關(guān)的物料，產(chǎn)品和文件，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)；

（2）清場記錄包括：操作間編號，產(chǎn)品名稱，批號，生產(chǎn)工序、檢查項(xiàng)目及結(jié)果，清場負(fù)責(zé)人和復(fù)核人簽名，清場記錄納入批生產(chǎn)記錄；

（3）生產(chǎn)設(shè)備、容器具、潔具及工作服清潔/消毒。清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染；

（4）清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和取樣位置及相應(yīng)的取樣回收率；

（5）殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素；

（6）清潔效果驗(yàn)證，需要建立數(shù)據(jù)支持的量化評判指標(biāo)。

5、包裝操作

（1）包裝操作前，確認(rèn)操作場所，包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備處于清潔或待用狀態(tài)，無上批次遺留的產(chǎn)品、文件或本批次產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料；

（2）檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格，數(shù)量，質(zhì)量狀態(tài)等符合工藝規(guī)程要求；

（3）待用分裝容器是清潔的，注射量器應(yīng)單獨(dú)使用，以減少清潔不徹底的污染；

（4）產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時貼簽，避免發(fā)生混淆或貼錯標(biāo)簽等差錯；

（5）單獨(dú)打印或包裝過程在線打印的信息（如產(chǎn)品批號、有效期）均應(yīng)當(dāng)檢查，確認(rèn)爭取無誤。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次；檢查電子讀碼機(jī)，標(biāo)簽計數(shù)器等類似裝置的性能，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行；

（6）包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)有專人負(fù)責(zé)全部計數(shù)銷毀，如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。

6、批記錄

（1）每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和包裝過程均應(yīng)有相應(yīng)記錄，以追溯該產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史和包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況；

（2）批記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程設(shè)計，避免填寫差錯，記錄每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱，規(guī)格和批號/+包裝形式；

（3）原版空白批記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。批記錄的復(fù)印和發(fā)放均應(yīng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制和記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)/包裝只能發(fā)放一份原版空白記錄復(fù)印件；

（4）批包裝記錄應(yīng)當(dāng)有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品批號和計劃數(shù)量。

第六節(jié)：質(zhì)量控制

飛檢案例：

1、 現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)“檢定報告”出現(xiàn)測量范圍的使用錯誤，應(yīng)為無效報告，但企業(yè)未對該報吿進(jìn)行確認(rèn)；

2、 未能提供企業(yè)規(guī)定的公司質(zhì)量分析會、全廠專職質(zhì)檢員質(zhì)量分析會、車間質(zhì)量分析會有關(guān)記錄；

3、 檢測設(shè)備的檢定時間已過期；

4、 企業(yè)對檢驗(yàn)使用熒光PCR儀進(jìn)行適用性驗(yàn)證，但不在說明書規(guī)定的儀器適用機(jī)型范圍；

5、 生產(chǎn)批記錄中未包含進(jìn)行過程檢驗(yàn)記錄；

6、 未能提供企業(yè)編制《留樣管理制度》中規(guī)定的留樣總結(jié)分析報告；

7、 未建立量值溯源程序；

8、 未建立檢驗(yàn)用質(zhì)控品臺賬及使用記錄，質(zhì)控品主要技術(shù)指標(biāo)缺失；

9、 檢驗(yàn)記錄未記錄質(zhì)控品信息；檢驗(yàn)用質(zhì)控品無復(fù)驗(yàn)規(guī)程。

關(guān)鍵點(diǎn)

質(zhì)量控制是規(guī)范實(shí)施的核心，質(zhì)量控制是產(chǎn)品方向的最后一道關(guān)口，必須設(shè)置獨(dú)立的制管理部門，配備足夠的夠資格的質(zhì)量管理人員和質(zhì)量檢驗(yàn)人員，配備與產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備、對產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量和檢驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行控制。

1、批檢驗(yàn)記錄

（1）包括進(jìn)貨檢驗(yàn)、過程檢驗(yàn)（中間品、待包裝產(chǎn)品）、成品質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，以及檢驗(yàn)報告等，可追溯該批產(chǎn)品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況；

（2）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以便查閱；

（3）檢驗(yàn)記錄包括：

• 產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）名稱或來源；

• 依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；

• 檢驗(yàn)所用一起或設(shè)備型號和編號；

• 檢驗(yàn)所用試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；

• 檢驗(yàn)過程，包括對照品溶液的配制，各項(xiàng)檢驗(yàn)操作，必要時的環(huán)境溫濕度；

• 檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況，計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢查報告編號；

• 檢驗(yàn)日期；

• 檢驗(yàn)人員簽字和日期；

• 檢驗(yàn)、計算復(fù)核人簽字和日期。

2、產(chǎn)品放行

（1）含批生產(chǎn)、批包裝、批檢驗(yàn)；

（2）超標(biāo)結(jié)果的處理：該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差必須有明確的解釋/說明，或已徹底調(diào)查處理，如偏差涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)一并處理。質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行，不合格或其他決定；

（3）檢驗(yàn)記錄滿足可可追溯的要求（中間品、半成品、成品），產(chǎn)品放行與合格證明。

3、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品

（1）校準(zhǔn)品量值溯源，質(zhì)控品賦值準(zhǔn)確；

（2）建立臺帳，記錄來源，批號，溯源途徑，主要技術(shù)指標(biāo)，保存狀態(tài)等；

（3）鑒于企業(yè)采購的校準(zhǔn)品，質(zhì)控品使用量較少，使用周期較長，企業(yè)應(yīng)定期復(fù)驗(yàn)，做好復(fù)驗(yàn)及使用的臺帳及記錄；

（4）應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱，批號，制備日期（如有），有效期（如有），首次開啟日期，含量或效價，貯存條件等。

企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，應(yīng)當(dāng)建立標(biāo)準(zhǔn)品或參考品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批標(biāo)準(zhǔn)品或參考品應(yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或參考品進(jìn)行標(biāo)化，確定有效期。

4、細(xì)胞庫/菌毒種

生物制品 GMP 第三十四條至第四十二條

（1）  細(xì)胞庫系統(tǒng)：原始細(xì)胞庫，主代細(xì)胞庫，工作細(xì)胞庫，按照藥典建立，維護(hù)，檢定；

（2）  菌毒種系統(tǒng)：原始種子批，主代種子批，工作種子批，按照藥典建立，維護(hù)，保存和檢定；

（3）  種子批與細(xì)胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測；任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄；庫存臺帳應(yīng)長期保存；

（4）  不同種子批或細(xì)胞庫的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯，混淆或交叉污染，生產(chǎn)用種子批，細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下，分別存放在不同地方，避免丟失；

（5）  在貯存期間，主代種子批和工作種子批，主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的貯存條件應(yīng)當(dāng)一致，一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存；

（6）  自行制備抗原或抗體，應(yīng)當(dāng)對所用原料的來源和性質(zhì)詳細(xì)記錄，以便于追溯。

5、留樣

（1）產(chǎn)品及重要的原輔材料，每批出廠產(chǎn)品均應(yīng)留樣；

（2）留樣數(shù)量應(yīng)與檢驗(yàn)要求相適應(yīng)，并能滿足復(fù)驗(yàn)及市場客戶反饋檢驗(yàn)的要求；

（3）原輔材料留樣品種及數(shù)量，可根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)由企業(yè)自行決定；

（4）留樣品應(yīng)以最終包裝形式或模擬包裝形式的條件下保存；

（5）留樣數(shù)據(jù)匯總、分析和歸檔。

6、偏差控制

任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況；有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量的程序或標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)之上。

第七節(jié)：銷售和售后服務(wù)

飛檢案例：

1、企業(yè)通過對經(jīng)銷商銷售產(chǎn)品，但未提供形成文件的要求，對選擇經(jīng)銷商應(yīng)對符合醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)和規(guī)范要求進(jìn)行規(guī)定；

2、未按企業(yè)規(guī)定的文件對顧客反饋信息進(jìn)行跟蹤分析。

關(guān)鍵點(diǎn)

產(chǎn)品銷售和售后服務(wù)是規(guī)范不可缺少的部分，是生產(chǎn)過程質(zhì)量管理的延伸，建立完善銷售記錄及顧客服務(wù)流程，包括在緊急情況時，將體外診斷試劑產(chǎn)品從銷售市場及時、順利召回，避免對患者造成不必要的傷害及對企業(yè)造成不必要的損失。

1、 銷售記錄

（1）每批產(chǎn)品均應(yīng)有銷售記錄，根據(jù)銷售記錄能追查每批產(chǎn)品的銷售情況（可追溯）；

（2）銷售記錄至少包括醫(yī)療器械的名稱、規(guī)格，批號，數(shù)量，有效期，購貨單位和地址，聯(lián)系方式，發(fā)貨日期，運(yùn)輸方式等內(nèi)容。

2、 顧客反饋

（1）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立顧客反饋 SOP，涉及質(zhì)量問題的信息不僅能夠早期報警，及時反饋，而且可以輸入糾正和預(yù)防措施程序，作為對質(zhì)量管理體系業(yè)績的考核；

（2）通過顧客和使用者調(diào)查結(jié)果，產(chǎn)品使用質(zhì)量的反饋，顧客投訴，顧客要求，合同信息，有關(guān)法規(guī)符合性，相關(guān)領(lǐng)域的刊物等多做渠道的信息來獲取，應(yīng)對顧客反饋意見的信息進(jìn)行詳細(xì)記錄、分析。

第八節(jié)：不合格品控制

飛檢案例：

1、企業(yè)未制定返工控制文件，或無返工相關(guān)的SOP；

2、不合格品無區(qū)域標(biāo)識，不合格品未得到隔離存放。

關(guān)鍵點(diǎn)

不合格品控制旨在對不合格品做出及時的處置，杜絕肯定產(chǎn)生污染，混淆和差錯的因素，以確保產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。

確認(rèn)產(chǎn)品不合格原因后，應(yīng)采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施，防止類似不合格原因的再次發(fā)生，確保企業(yè)持續(xù)，有效的符合規(guī)范要求，實(shí)現(xiàn)持續(xù)保證質(zhì)量。

不合格包括：

• 不合格品包括原材料、中間產(chǎn)品和成品；

• 不合格品應(yīng)隔離存放，有醒目的標(biāo)識，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入；

• 不合格品處理應(yīng)經(jīng)質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)；

• 不合格品處理應(yīng)形成記錄，保存完好。

交付前的不合格品

通過以下幾種途徑處理不合格品：

（1）采取返工措施以消除已發(fā)現(xiàn)的不合格；

（2）進(jìn)一步控制和防止其原預(yù)期的使用或應(yīng)用；

（3）授權(quán)讓步使用、放行或接收。

交付后的不合格品

應(yīng)采取與不合格的影響或潛在影響程度相適應(yīng)的措施，如采取忠告性通知或產(chǎn)品召回等。

第九節(jié)：不良事件監(jiān)測、分析和改進(jìn)

飛檢案例：

1、企業(yè)規(guī)定要對關(guān)鍵工序定期進(jìn)行能力分析，對各質(zhì)控點(diǎn)工序控制記錄做好定期質(zhì)量狀態(tài)分析，但實(shí)際未進(jìn)行分析；

2、企業(yè)未按照《內(nèi)部審核控制程序》規(guī)定開展內(nèi)部審核；

3、內(nèi)審記錄未輸入上一次的不符合項(xiàng)，或上一次不符合項(xiàng)超期未進(jìn)行關(guān)閉，也無原因說明。

關(guān)鍵點(diǎn)

不良事件監(jiān)測、分析和改進(jìn)既是規(guī)范的要求，也是企業(yè)應(yīng)盡的責(zé)任，同時也是體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)自身發(fā)展的需要。企業(yè)必須建立不良事件監(jiān)測制度，制定部門責(zé)任。

1、指定部門和專職人員

主動收集，詳細(xì)記錄，全面調(diào)查，科學(xué)評價，及時處理，采取措施控制可能存在的風(fēng)險&再評價。

醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測管理辦法

2、質(zhì)量數(shù)據(jù)分析

（1）每年對所生產(chǎn)的試劑，按品種進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，原輔材料，試劑現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)性，如發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定試劑及工藝改進(jìn)的方向，同時應(yīng)當(dāng)對質(zhì)量和回顧分析的有效性進(jìn)行自檢評價；

（2）如原輔材料變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔材料，中間體控制、成品檢驗(yàn)結(jié)果，不合格批次及其調(diào)查，生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法變更，因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回、不良事件調(diào)查等；

（3）通過分析確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量情況，體系運(yùn)行情況，找出改進(jìn)點(diǎn)或區(qū)域，持續(xù)改進(jìn)；

（4）數(shù)據(jù)分析應(yīng)注意：1 數(shù)據(jù)來源應(yīng)真實(shí)；2 分析方法應(yīng)科學(xué)；3 分析結(jié)果要輸出

3、糾正預(yù)防措施

基于風(fēng)險分析控制，采取相應(yīng)的就著預(yù)防措施，包括投訴、召回、偏差、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢、內(nèi)審和外審檢查結(jié)果等，進(jìn)行調(diào)查的深度和形式與風(fēng)險級別相適應(yīng)。

程序至少明確：由誰或哪個部門負(fù)責(zé)？何時&如何采取措施？如何評價糾正預(yù)防措施的有效性和充分性？等等。

4、體系內(nèi)審

（1）內(nèi)審是符合性的審核，依據(jù)質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量體系文件，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，法規(guī)要求來評價企業(yè)自身的質(zhì)量管理體系是否滿足規(guī)定的要求；

（2）內(nèi)審作為一種重要的管理手段和自我改進(jìn)的機(jī)制，能夠及時發(fā)現(xiàn)問題，采取糾正或預(yù)防措施，使體系不斷改進(jìn)，不斷完善；

（3）內(nèi)審程序應(yīng)規(guī)定審核的準(zhǔn)則、范圍、頻次、參加人員、方法、記錄要求、糾正預(yù)防措施有效性的評定等；

（4）企業(yè)可以根據(jù) QMS 情況實(shí)施，采取連續(xù)內(nèi)審、滾動內(nèi)審、專項(xiàng)內(nèi)審等。

5、 管理評審

管理評審時間、評審內(nèi)容、評審的實(shí)施、評審記錄、評審報告、報告批準(zhǔn)。定期開展管理評審，評價質(zhì)量管理體系適應(yīng)性、充分性和有效性。