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1 雜質(zhì)的分類和存在的問題 

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。在藥物研發(fā)中雜質(zhì)的研究貫穿其整個階段，是保證藥品質(zhì) 量的重要內(nèi)容。藥品中的雜質(zhì)分類通常有四種方法：

 ①按理化性質(zhì)分類 ：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘 留溶劑。

 ②按來源分類：工藝雜質(zhì) ( 包括合成中未反應(yīng) 完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等 )、降解 產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。 

③按毒性分類 ：毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。 

④按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 ：其它甾體、其它生物堿、 幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。 雜質(zhì)的存在對藥物的安全性和有效性有很大 的影響，如何制定雜質(zhì)的限度也是藥物研發(fā)過程中 一個非常敏感的問題。目前國內(nèi)在藥物雜質(zhì)研究中 存在的主要問題是“雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)不充分”。

 研制單位通常是根據(jù)多批樣品的研究結(jié)果確定，或憑所謂的“經(jīng)驗”制訂。特別是方法學(xué)研究不全面， 沒有對雜質(zhì)進(jìn)行有效地分析，并進(jìn)行定性研究，導(dǎo) 致雜質(zhì)研究不完善，成品與國外產(chǎn)品的質(zhì)量差別較大。

 本文重點對藥品中有機(jī)雜質(zhì)限度的制訂方法進(jìn)行了討論。

2 一般要求 

藥品的開發(fā)需遵循三個原則 ：安全、有效和質(zhì)量可控。因此，在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度時， 首先應(yīng)從安全性和有效性方面考慮，尤其對具有藥理活性或毒性的雜質(zhì)，要嚴(yán)格控制其限度。其次， 應(yīng)考慮生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動，以及藥物本身的穩(wěn)定性。在保證安全和有效的前提下， 根據(jù)工藝的波動情況制定合理的限度。此外，在藥 物研發(fā)過程中不同藥物或者同一藥物在不同研究階 段的側(cè)重點是不一樣的。因此，其雜質(zhì)研究也各具特點，需要根據(jù)這些具體情況分別對待。

 通常，可以根據(jù)藥物規(guī)定的劑量確定降解產(chǎn)物的報告閾值、鑒定閾值和界定閾值，以此來確定雜質(zhì)的限度。另外，亦可通過已知雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)， 或其毒性研究結(jié)果來確定雜質(zhì)的限度。

2.1 ICH的一般要求

在確定了藥物的劑量后，可以根據(jù)降解產(chǎn)物的閾值來制訂雜質(zhì)的限度。此時，可參照 ICH( 人用 藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會 ) 的相關(guān)要求制訂雜質(zhì)限度 。 如，按 ICH要求，對于新的原料藥，每日最大劑量大于 2 g時，單個雜質(zhì)的界定閾值為 0.05％ ； 每日最大劑量不大于 2 g時雜質(zhì)的界定閾值 0.1％ 或 1 mg( 按嚴(yán)格的要求定 )。當(dāng)一個原料藥的每日 最大劑量為 1.5 g 時，如按界定閾值 0.1％計，則 雜質(zhì)的絕對攝入量為 1.5 g×0.1％ =1.5 mg，大于界定閾值 1 mg ；如按閾值 1 mg 計，則雜質(zhì)的限度值 為 1 mg÷1.5 g×100％ =0.07％，與界定閾值 (0.1％ ) 不一致。在這種情況下，制訂雜質(zhì)限度的原則是“按嚴(yán)格的要求定”，即雜質(zhì)限度應(yīng)訂為 0.07％。 

當(dāng)然ICH只是一般的要求，對于特殊雜質(zhì) ( 具 有一定活性 ) 或雜質(zhì)限度超出ICH的要求時，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性研究或根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，以判斷限度的合理性。

2.2 已知雜質(zhì)化合物的毒性數(shù)據(jù)

對于已知雜質(zhì)化合物，可參考相關(guān)的文獻(xiàn)，或 一些數(shù)據(jù)庫 ( 如 www.discoveryGate.com 網(wǎng)站 ) 查得其毒性數(shù)據(jù)，并根據(jù)藥品臨床擬用的劑量推算藥 物的安全限度。

 比如，雜質(zhì)苯肼的臨床主要毒性反應(yīng)為急性血管內(nèi)出血，內(nèi)臟器官損害包括肝、腎、心、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的多發(fā)性損害，高濃度還可引起肺組織損害 ；即使作為苯肼衍生物，也具有潛在的致癌性風(fēng)險。文獻(xiàn)顯示，雄性鵪鶉靜注苯肼 0.6、 6、60 mg/kg，給藥后 24 h 和 72 h 均產(chǎn)生明顯的溶血反應(yīng)，并伴有淋巴細(xì)胞增多、單核細(xì)胞減少和嗜酸性細(xì)胞減少。

因此，對于某些藥物中的苯肼雜質(zhì)， 應(yīng)進(jìn)行必要的控制。人體試驗或用藥中的苯肼總量 應(yīng)不高于0.05 mg/kg。若人體最大用藥劑量為2 g時， 產(chǎn)品中如含有該雜質(zhì)，按人體重 60 kg 計，其限度值為 0.05 mg/kg×60 kg÷2

g×100％ =0.15％。 

2.3 根據(jù)安全性的研究結(jié)果推算

對于沒有安全性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，需要進(jìn)行安全性試驗，然后根據(jù)雜質(zhì)的NOAEL( 未觀察到毒性反應(yīng)的劑量水平，no adverse effect level) 數(shù)據(jù)進(jìn)行推 算。

一般情況可采用以下方法 ： ①對單個雜質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)研究，確定其NOAEL， 制訂該雜質(zhì)的限度。如，某創(chuàng)新藥臨床前試驗樣品中雜質(zhì)A的限 度為 0.34％，每天的最大用量擬定為 10 mg。其臨床研究用藥，申報單位將雜質(zhì) A 限度確定為 0.5％。 這一限度不但超過了 ICH Q3 規(guī)定的常規(guī)雜質(zhì)限量 標(biāo)準(zhǔn) ( 0.1％ )，也超過了臨床前試驗樣品中雜質(zhì) A 0.34％的限度。

因此，在該品種的審評中，藥審中心建議提供該雜質(zhì)限度確定的依據(jù)。研究者對此進(jìn)行了說明，其推算過程如下 ：該藥在大鼠重 復(fù)給藥 6 個月的毒性試驗中，無毒性反應(yīng)劑量為 26.5 mg·kg-1·d-1，則雜質(zhì) A 的實際用量為 26.5× 0.34％ =0.09 mg·kg-1·d-1。通過動物類比法轉(zhuǎn)換為 0.09 mg·kg-1·d-1×6=0.54 mg·/m-2·d-1( 大鼠在人體中 mg/kg 劑量的轉(zhuǎn)換因子為 6)，再用 FDA 轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn) ( 人體中 mg/kg 與 mg/m2 的轉(zhuǎn)換因子為 37)，得出相當(dāng)于 60 kg 的人體耐受雜質(zhì) A 的量為 0.54×60÷ 37=0.88 mg/d?？紤]到該新藥在臨床研究中的最大 給藥劑量為 10 mg，若按 0.5％的雜質(zhì)含量計算， 每日的雜質(zhì) A 最大劑量為 0.05 mg/d，僅為雜質(zhì) A 無毒性反應(yīng)劑量 0.88 mg/d 的 1/17，因此雜質(zhì) A 的限度訂為 0.5％是可行的。

 ②根據(jù)毒理學(xué)實驗樣品雜質(zhì)含量情況進(jìn)行推算，制訂出雜質(zhì)的限度如，某個藥物口服給藥的每日最大劑量為 60 mg，相當(dāng)于一個體重 60 kg 的人給藥劑量為 1mg/ kg。在 13 周犬的口服給藥毒理學(xué)研究中，確定其 NOAEL 為 2 mg/kg。根據(jù)該批樣品中雜質(zhì) A 的含 量為 0.1％計算，雜質(zhì) A 最大安全性限度為 2 mg/ kg×0.1％ =2 µg/kg，換算到人體的雜質(zhì) A 安全劑量 約為 1µg/kg( 犬在人體中 mg/kg 劑量的轉(zhuǎn)換因子為 1.8)，則雜質(zhì) A 的限度為 1 µg/kg÷1 mg/kg×100％ =0.1％。 以上方法只是一個參考，研究者可根據(jù)研究結(jié)果綜合考慮，選擇合理的方法，制定科學(xué)、合理的 雜質(zhì)限度，當(dāng)然不同類別的藥物雜質(zhì)限度的研究有所不同。

3 對創(chuàng)新藥物的要求 

如前述，藥物在不同研究階段的側(cè)重點是不一 樣的，其雜質(zhì)研究也各具特點。對于創(chuàng)新藥物而言， 其研發(fā)是一個長期、復(fù)雜的過程，在這個過程中， 隨著對化合物的藥理、毒理作用和藥效等方面研究 的不斷深入，研發(fā)者會對目標(biāo)化合物的藥用前景不斷進(jìn)行評價和評估，因此在不同的開發(fā)階段對雜質(zhì)的研究要求也各不相同。

 3.1 研發(fā)初期

 在藥物研發(fā)初期 ( 一般情況在臨床研究Ⅱ a 以前 )，由于對擬開發(fā)化合物的前景不明確，原 料藥的制備工藝、制劑的處方尚不能最后確定， 且化合物的制備規(guī)模也不會太大。因此在進(jìn)行 CMC(chemical manufacture and control) 的研究時， 主要目的是結(jié)合藥理毒理的研究結(jié)果，保證目標(biāo)化合物的安全性，同時保證目標(biāo)化合物的質(zhì)量基本可控。在此期間，根據(jù)臨床研究的需要，藥物的劑型、 處方工藝、規(guī)格等均可能發(fā)生變更，因此，該階段 一般采用“通用”的方法 ( 一般可根據(jù)藥典的常規(guī) 要求 )，質(zhì)量的控制項目采用常規(guī)的控制項目 ( 藥 典的常規(guī)要求 )，目的是保證化合物質(zhì)量的基本可控和工藝穩(wěn)定性 ( 質(zhì)量一致 )，其雜質(zhì)限度的制訂可根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果，只要保證雜質(zhì)在安全 范圍內(nèi)即可。

 3.2 研發(fā)的中、后期 

在研發(fā)中、后期 ( 一般情況下在臨床研究Ⅱ b 以后 )，藥物的工藝、劑型和處方已基本確定，樣品的產(chǎn)量亦已放大至一定規(guī)模，在保證安全性的前提下，可結(jié)合大規(guī)模生產(chǎn)、成本、穩(wěn)定性等方面的要求，綜合考慮制訂一個合理的限度，并對相關(guān)的雜質(zhì)進(jìn)行定性。原則上，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的限度， 應(yīng)不低于 ICH 的一般要求。

某一個創(chuàng)新藥雜質(zhì)在不同研發(fā)時期的限度見表 1

上述數(shù)據(jù)說明 ：①在藥物研發(fā)的初期，臨床樣 品的雜質(zhì)水平不應(yīng)超過毒理學(xué)樣品的雜質(zhì)水平，單 個雜質(zhì)一般不需要定性。②在研發(fā)后期，產(chǎn)品的開發(fā)前景已經(jīng)明確，需要對這些雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證， 并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，包括對每一個雜質(zhì)的專屬性、靈敏度等的研究。特別是在研發(fā)后期，隨著生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，規(guī)?；瘶悠放a(chǎn)量的質(zhì)量明顯提 高，研究者根據(jù)實際情況，最終確定了雜質(zhì)的限度： 按外標(biāo)法以峰面積計算，雜質(zhì) A、B、C 均不得過 0.2％，有關(guān)物質(zhì)總量不得過 1％ ( 一般不得過根據(jù) 藥品臨床用劑量推算的藥物安全限度 )。

4 對仿制藥物的要求 

4.1 仿制國內(nèi)已上市的藥物 ( 已有國家標(biāo)準(zhǔn) )

 這類藥物有關(guān)物質(zhì)的限度，主要根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)制訂，同時可參考技術(shù)先進(jìn)國家藥典的收載情況或 國外產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合藥物工藝和處方進(jìn)行必要的研究后制訂。

 在仿制這類藥物時，首先應(yīng)考慮到國家標(biāo)準(zhǔn)也 需要提高這個問題。特別是上市時間不長的品種， 實際上生產(chǎn)單位在批準(zhǔn)生產(chǎn)后有一個逐步完善大生 產(chǎn)工藝、提高和穩(wěn)定成品質(zhì)量的過程，即存在著生產(chǎn)單位提出補(bǔ)充申請以修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可能。如果被仿制藥物已同時被技術(shù)先進(jìn)國家的藥典 ( 如美國 藥典或歐洲藥典 ) 收載了，則應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)的比較。 應(yīng)注意的是，方法和限度是相對應(yīng)的，不同的方法對應(yīng)的限度可能不一致。因此，有關(guān)物質(zhì)檢查的方法如果不一樣，需要對不同的方法進(jìn)行互相比較研 究，考察方法的適用性。應(yīng)特別注意不同方法檢出的雜質(zhì)數(shù)量和含量，如有新的雜質(zhì)產(chǎn)生，其限度的制定可參考前述的方法。

 如，抗腫瘤藥奧沙利鉑 (oxaliplatin)，目前國家標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)檢查方法相對粗糙，沒有對單個雜質(zhì)進(jìn)行定性和檢查，而且限度的依據(jù)不充分，其國家標(biāo)準(zhǔn)需要提高。從奧沙利鉑的結(jié)構(gòu)特點分析，可能存在的雜質(zhì)較多，如草酸、雙水合二氨環(huán)己烷鉑及 其二聚物、二羥合奧沙利鉑等，這些雜質(zhì)需要采用不同條件的 HPLC 方法才能有效地檢出。因此研究中在確認(rèn)了方法的可行性后，可參照技術(shù)先進(jìn)國家藥典標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，雜質(zhì)限度亦照此制訂。

4.2 仿制國外上市的藥物 ( 國內(nèi)沒有上市，沒有國 家標(biāo)準(zhǔn) )

 這類藥物雜質(zhì)限度的制訂比較復(fù)雜，如果能查到國外上市藥物的標(biāo)準(zhǔn)情況，雜質(zhì)限度的制訂即可以參照執(zhí)行。如果沒有這方面的數(shù)據(jù)，需要根據(jù)前述的雜質(zhì)限度制定要求，在進(jìn)行相關(guān)的研究后，再制定合理的限度。 如氯法拉濱 (clofarabine)，一種用于治療兒童 急性粒細(xì)胞性白血病的藥物，國外已經(jīng)上市。國內(nèi)的一些申報單位在仿制該藥時，存在有關(guān)物質(zhì)限度不一的問題。有的根據(jù)經(jīng)驗確定，有的是根據(jù)多批樣品的檢驗結(jié)果確定，限度制訂的依據(jù)不充分。因此在審評過程中，藥審中心均給這些研制單位下發(fā)了資料補(bǔ)充通知，要求說明有關(guān)物質(zhì)限度的制訂依據(jù)，并對大于 0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行深入的研究。

5 結(jié)語 

雜質(zhì)的研究是一個復(fù)雜的過程，是藥物研發(fā)中 一個非常重要的環(huán)節(jié)，是保證藥物質(zhì)量的關(guān)鍵，如何進(jìn)行雜質(zhì)研究、限度如何制定以及不同階段的研 究策略，不同的研發(fā)企業(yè)有不同的操作方法，但是方法的選擇和限度的制定應(yīng)有充分的依據(jù)，這樣才能有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量，以確保用藥安全。