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接受的原則

MHRA的ALCOA+CCEA原則已被廣為接受

 

 

ALCOA+CCEA原則不僅僅是GMP 對記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對記錄完整性的基本要求，是信用的基石。

由此可見，得到ALCOA+CCEA 原則實際上就是對記錄的生成/記錄的錄入、記錄的修改、記錄的存儲、過程的檢索、記錄的備份、記錄的恢復(fù)和輸出等數(shù)據(jù)生命周期之內(nèi)的所有操作的要求。如果以上的這些操作滿足了以上原則，記錄的完整性就滿足了GMP要求了。

 

那么針對法規(guī)是如何去理解數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)容及要求的：

1. 2010 版GMP 對于文件和記錄的數(shù)據(jù)完整性的要求

第一百五十九條：應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等管理制度，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀的記錄。

第一百六十三條：原版文件復(fù)制時，不得產(chǎn)生任何差錯；復(fù)制的文件應(yīng)清晰可辨。

第一百六十五條：記錄應(yīng)留有數(shù)據(jù)填寫的足夠空格。記錄應(yīng)及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀，不易擦掉。

第一百六十六條：應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。

第一百六十七條：記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫記錄的附件保存。

第一百六十八條：與本規(guī)范有關(guān)的每項活動均應(yīng)有記錄，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應(yīng)長期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。每批藥品應(yīng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門負責(zé)管理。

第一百六十九條：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應(yīng)經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨立進行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱。

由此可見，在GMP規(guī)定中無論是電子記錄還是紙質(zhì)記錄都屬于執(zhí)行GMP活動過程中的記錄，并且都從屬于GMP 文件管理規(guī)定的范疇之內(nèi)。GMP 對于記錄要求的核心內(nèi)容是"記錄你所做的"，即真實記錄發(fā)生過的事情，并且記錄應(yīng)該及時，重要記錄需要由他人復(fù)核確認；需要更改記錄時應(yīng)按要求進行（理由、簽名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；記錄應(yīng)按照要求的頻率進行，并保存至要求的期限。

 

2. 國外指南的要求

作為EU-GMP的補充，英國藥監(jiān)于2015 年1 月，以MHRA 首版發(fā)布了 GMP 數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南。其后，又于2015 年3 月以1.1 指南更新版本，提出了數(shù)據(jù)完整性的審計要求；

2015年9月WHO發(fā)布了《良好數(shù)據(jù)和記錄管理實踐指南》征求意見稿；

2016年4月14日，FDA發(fā)布了數(shù)據(jù)完整性及cGMP合規(guī)指南草案。

2016年7月MHRA發(fā)布了“GxP數(shù)據(jù)可靠性定義及行業(yè)指南”，加入了對云服務(wù)的數(shù)據(jù)要求

2016年8月10日，PIS/C國際藥品認證合作組織發(fā)布“監(jiān)管GMP/GDP環(huán)境下的數(shù)據(jù)管理和完整性指南”草案

2016年6月廣州藥監(jiān)發(fā)布關(guān)于加強藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理的通知，首次使用了數(shù)據(jù)可靠性一詞

 

此外，MHRA發(fā)布的數(shù)據(jù)完整性指南里明確指出

1. 2017年底前必須安裝審計追蹤功能

2. 數(shù)據(jù)的審核必須包含元數(shù)據(jù)及審計追蹤的審核

FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)完整性和cGMP合規(guī)指南草案中指出

1. FDA建議，采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)變更的審計追蹤應(yīng)在每次記錄和最終批準記錄前審查。

2. 有生產(chǎn)和控制記錄，包括審計追蹤，必須由質(zhì)量部門審核和批準（§ 211.192）。這與FDA對企業(yè)在審核數(shù)據(jù)時在紙上劃痕標注的預(yù)期是一樣的。

4）數(shù)據(jù)完整性的常見缺陷

數(shù)據(jù)完整性問題常見于QC 實驗室,但在研發(fā)部門、生產(chǎn)部門、市場部門，甚至于藥事管理部門，也同樣存在。數(shù)據(jù)完整性問題，較多反映在以下方面：

1. QC檢測問題

通過故意修改被測樣品參數(shù)來達到合格或較好的檢測結(jié)果；

無意輸錯參數(shù)來達到合格或較好的檢測結(jié)果；

故意隱瞞OOS，多次重復(fù)檢測直至得到合格結(jié)果進行放行；

原始檢測電子數(shù)據(jù)被刪除或覆蓋；

修改系統(tǒng)時間進行重復(fù)檢測；

HPLC檢測中刪除了基線不平的圖譜；

復(fù)印或修改一張圖譜用于多批次產(chǎn)品放行；

設(shè)備使用記錄與實際不一致；

檢測記錄未及時由本人填寫；

檢測設(shè)備里的文件歸類混亂；

操作人員不熟悉SOP的規(guī)定；

計算機權(quán)限設(shè)置不合理。

2. 紙質(zhì)記錄的管理

原始記錄填寫在非受控文件（例如便箋、小本子）上；

原始記錄填寫錯誤后重新謄抄；

原始記錄不完整、部分記錄丟失；

溫濕度計讀數(shù)與實際不一致。

3. 原料物料過程產(chǎn)物的控制

不合格原料物料過程產(chǎn)物未按要求標識、隔離、存放；

原料物料過程產(chǎn)物的運輸或保存過程遭致污染；

純化水的檢測記錄不完善。

4. 驗證管理

計算機系統(tǒng)驗證、工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證等方面的數(shù)據(jù)造假；

驗證參數(shù)設(shè)置不合理。

5）數(shù)據(jù)完整性問題如何整改

那么應(yīng)該如何看待、分析這種故意造假的問題并給出相應(yīng)的措施呢？我認為至少要自查這么幾個問題才有可能找到根本原因，簡稱3M：

造假的動機Motive：QC為何不按實驗室控制程序、檢驗SOP等流程文件操作；造假后的結(jié)果比不造假好多少；誰從造假結(jié)果中獲得了利益（例如某批次產(chǎn)品得到放行公司減少了財務(wù)損失、員工避免了OOS帶來的工作負荷等）；是否有高層授意或暗示造假？

造假的方法Method：QC在檢驗過程中是如何操作的；是否是無意中輸錯了數(shù)字；檢驗過程中有無他人在場監(jiān)督；為何造假行為未被實驗室主管、QA等發(fā)現(xiàn)；數(shù)據(jù)記錄如何得到層層approval？

造假的思維Mindset：是否意識到自己在故意造假；是否接受過禁止造假的培訓(xùn)；是否知道造假的嚴重性；是否理解造假一旦被發(fā)現(xiàn)對產(chǎn)品、客戶、病人、所在公司及其個人帶來的危害？

問完上述三個系列的問題，基本可以得出表面原因、直接原因和深層次原因。針對這三種原因可作出如下措施，簡稱3T：

終結(jié)造假的動機Terminatation：要求QC人員嚴格按照實驗室控制程序、檢驗SOP等流程文件作業(yè)；其工作職責(zé)只應(yīng)對產(chǎn)品檢驗結(jié)果的真實性完整性負責(zé)；監(jiān)管層QA不得施加壓力讓執(zhí)行層QC來承擔(dān)實事求是工作可能導(dǎo)至的其它成本如被迫加班；監(jiān)管層及公司管理層均無權(quán)要求QC違反程序作業(yè)。

全員參與杜絕造假Teamwork：關(guān)鍵檢驗過程應(yīng)安排他人進行現(xiàn)場監(jiān)督，努力杜絕QC的故意造假或無意犯錯等不合規(guī)的行為；亦可安裝高清網(wǎng)絡(luò)攝像頭對實驗室各關(guān)鍵崗位進行7x24的監(jiān)控及威懾；檢測數(shù)據(jù)要經(jīng)過不同級別的review，發(fā)揮團隊作用。

培訓(xùn)合規(guī)的意識Training：QA/QC全員進行GMP培訓(xùn)，尤其要強調(diào)嚴格遵循實驗室控制程序并及時、真實、完整、準確地記錄數(shù)據(jù)。