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監(jiān)管機(jī)構(gòu)的行業(yè)指南指出，根據(jù)具體的試驗(yàn)?zāi)康模êY查試驗(yàn)/常規(guī)實(shí)驗(yàn)），所有的試驗(yàn)開(kāi)展之前，都要先進(jìn)行合理恰當(dāng)?shù)姆椒?yàn)證。

 

今天就藥廠實(shí)驗(yàn)室典型的元素雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證流程，以及與常見(jiàn)的HPLC方法驗(yàn)證的區(qū)別，分為幾部分為大家進(jìn)行介紹。

 

第一步：確定要驗(yàn)證的元素

 

在所有驗(yàn)證工作開(kāi)始之前，首先要明確需要測(cè)試的元素雜質(zhì)。針對(duì)不同的給藥途徑，法規(guī)規(guī)定了對(duì)應(yīng)的必須要評(píng)估的元素。其中1類，2A類的7種元素，是對(duì)所有產(chǎn)品都適用的。對(duì)于其他非強(qiáng)制/未主動(dòng)添加的元素，藥廠可以根據(jù)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)決定是否要包括在方法驗(yàn)證中。

 

對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，并沒(méi)有統(tǒng)一的答案。篩查所有的24種元素，很可能會(huì)帶來(lái)額外的工作量和成本，但在法規(guī)全面執(zhí)行的初期也不失為一種穩(wěn)妥的辦法。

第二步：前處理方法

 

明確了要分析的金屬元素之后，就要確認(rèn)方法驗(yàn)證中最重要的部分-樣品前處理。好的方法驗(yàn)證，從前處理開(kāi)始。

 

與<ICH Q3D>指導(dǎo)原則不同,USP<233>對(duì)于適用的四種前處理方法做出了明確的規(guī)定。需要強(qiáng)調(diào)的是，絕大多數(shù)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)偏差和后續(xù)方法開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)，都來(lái)自前處理的環(huán)節(jié)。

 

雖然每種方法都有自己的特點(diǎn)和適合的樣品類型（見(jiàn)下表），總體來(lái)說(shuō)直接溶解法在操作的簡(jiǎn)易性與安全性，結(jié)果的穩(wěn)定性上都具有一定的優(yōu)勢(shì)，也是可以最先嘗試的步驟。

比如對(duì)于有些易于直接溶解于有機(jī)溶劑（比如異丙醇, 二甲亞砜等等）中的醫(yī)藥中間體來(lái)說(shuō)，由于避免了高溫高壓的反應(yīng)過(guò)程，很多反應(yīng)性，揮發(fā)性強(qiáng)的金屬雜質(zhì)都能獲得不錯(cuò)的回收，可以為后期的方法驗(yàn)證以及最終的QC測(cè)試節(jié)約大量的工作量。

 

對(duì)于不能直接溶解的化合物，還可以選擇間接溶解法。其中密閉容器微波消解法是最主流的選擇，涉及的方法參數(shù)組合也比直接溶解要復(fù)雜些。

 

酸的選擇

一般來(lái)說(shuō)，濃/稀硝酸（14M,7M或者2M）可以作為嘗試的起點(diǎn)。作為補(bǔ)充，適量的雙氧水也可以提供額外的氧化性，而不會(huì)產(chǎn)生干擾測(cè)試的離子。 當(dāng)然也有很多硝酸無(wú)法消解的樣品，比如抗抑郁藥物卡馬西平，鹽酸阿米替林，鹽酸丙咪嗪，就會(huì)在微波消解的條件下和硝酸反應(yīng)生成極穩(wěn)定的產(chǎn)物。這時(shí)，您可以嘗試使用王水或者反王水的組合。

 

當(dāng)然，如果選擇驗(yàn)證全部24種元素的話，適當(dāng)比例的鹽酸，可以在高溫消解的同時(shí)，穩(wěn)定諸如汞（Hg）和鉑族元素（PGEs）等元素。對(duì)于某些特殊樣品，完全溶解可能會(huì)需要適量的氫氟酸（需要特殊的硬件），而傳統(tǒng)的濕法消化中采用的高氯酸與硫酸，則很少在密閉消解和ICPMS平臺(tái)上采用。

 

樣品量

盡量小，除了原料成本的考慮之外（有些API確實(shí)很貴哦），操作安全是很重要的因素。濃酸氧化消解有機(jī)物的過(guò)程會(huì)瞬間產(chǎn)生大量的熱量和氣體，盡量選擇小樣品量對(duì)于樣品溶解和總體操作安全性會(huì)有很大幫助。

 

當(dāng)然樣品量減小，會(huì)導(dǎo)致加標(biāo)量和實(shí)際進(jìn)樣濃度成比例的減小。這將對(duì)耗材（水/高純酸）的純度和儀器背景干擾的控制，提出更高的要求。

 

第三步：預(yù)實(shí)驗(yàn)

 

在摸索出完全溶解樣品的方法之后，簡(jiǎn)單的預(yù)實(shí)驗(yàn)可以幫助實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)消解溶液的穩(wěn)定性，儀器參數(shù)的設(shè)置準(zhǔn)確度和精密度的大致范圍。為最終的完整方法驗(yàn)證做好準(zhǔn)備。

 

可能遇到的一些常見(jiàn)問(wèn)題包括：

第四步：完整方法驗(yàn)證

 

經(jīng)過(guò)之前預(yù)實(shí)驗(yàn)步驟，方法參數(shù)都已經(jīng)確認(rèn)，最后的方法驗(yàn)證反而會(huì)是最直接的環(huán)節(jié)（見(jiàn)下表）。

 

最后需要強(qiáng)調(diào)的是，元素雜質(zhì)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)適應(yīng)性要求與傳統(tǒng)的液相方法是有區(qū)別的，其中：

1.系統(tǒng)適應(yīng)性可以通過(guò)日常的調(diào)諧（daily tune）來(lái)實(shí)現(xiàn)；

2.質(zhì)量分辨率(mass resolution)可以通過(guò)每月一次的質(zhì)量調(diào)諧來(lái)實(shí)現(xiàn)；

3. 對(duì)于痕量金屬分析來(lái)說(shuō)，“重復(fù)5-6次進(jìn)樣，RSD保持在NMT 2%”是很難實(shí)現(xiàn)的；

4.ICPMS的線性范圍非常大，常規(guī)定量分析一般做0.5J與2J即可，不用做5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)。