中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

FDA 483表簡介

FDA 483表（缺陷報告），也稱現(xiàn)場觀察報告（Inspectional Observation），是FDA檢查官根據(jù)cGMP標(biāo)準(zhǔn)，對醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場檢查過程中所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP之處列出的總結(jié)清單。483表是1953年美國對《食品、藥品和化妝品法案》增加704（b）條款時添加的內(nèi)容，其目的是防止FDA在沒有預(yù)先通知的情況下對企業(yè)進(jìn)行法律制裁。美國法律體系比較健全，其執(zhí)法程序要求非常嚴(yán)格。FDA發(fā)現(xiàn)醫(yī)藥企業(yè)違反醫(yī)藥法規(guī)時，會事先通知企業(yè)的缺失所在，希望其能盡快改正并保證以后遵紀(jì)守法；如果企業(yè)更改不力，F(xiàn)DA會采取發(fā)布警告信的方式，對企業(yè)進(jìn)行警告和督促。倘若企業(yè)的回應(yīng)措施仍無法令FDA滿意，最終會導(dǎo)致FDA的法律制裁。483表只是現(xiàn)場檢查官的觀察報告，并不代表FDA對該企業(yè)符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)與否做出的正式的最終裁決。但通過利用483表事先通知企業(yè)所存在的質(zhì)量管理缺陷，F(xiàn)DA既表示出委婉的警告，又起到對企業(yè)進(jìn)行教育和督促其立即整改的作用。

因此，F(xiàn)DA在發(fā)給企業(yè)483表后，企業(yè)有一段時間通過自身的整改來應(yīng)對報告的回復(fù)。對483表的答復(fù)妥當(dāng)，有理有據(jù)，使FDA認(rèn)定企業(yè)改進(jìn)后已基本符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)，那么企業(yè)便成功避免了FDA警告信的發(fā)出。如果企業(yè)對FDA483的答復(fù)草率且證據(jù)不充分，無法令FDA相信企業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)的嚴(yán)重缺陷已經(jīng)改正，那么FDA將發(fā)出警告信，對企業(yè)進(jìn)行嚴(yán)厲警告，其產(chǎn)品將不得在美國市場上銷售。
應(yīng)對策略分析
企業(yè)在應(yīng)對FDA現(xiàn)場檢查時，硬件和軟件的準(zhǔn)備固然重要，但現(xiàn)場檢查后與FDA的溝通，對483表的回復(fù)和解釋甚至成為至關(guān)重要的最后一環(huán)。與FDA的溝通和回復(fù)措施不到位，很可能會功虧一簣。企業(yè)質(zhì)量管理體系相對牢固，雖然某些層面上存在一定的GMP缺陷，但積極認(rèn)真的答復(fù)FDA 483表并主動及時與FDA溝通，可以使自己順利獲得FDA的認(rèn)證。

1.深入透徹的研判

483表是FDA檢查官個人根據(jù)其對cGMP原則的理解和核查經(jīng)驗對企業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)的做出的判定，并非所有判斷都是絕對的符合實際情況。企業(yè)收到FDA檢查員的483表后，相關(guān)人員應(yīng)深入研讀和判斷，清楚的理解所有的問題，這點很重要。報告中的術(shù)語應(yīng)該理解，而如果文本太泛泛，則應(yīng)要求檢查官提供具體的細(xì)節(jié)和實例。如果企業(yè)對于其中的某項檢查結(jié)果持不同意見，并認(rèn)為可能由于誤會或檢查官信息不足造成的問題，則直接提出意見，并做出言之有據(jù)的合理解釋，以證明自己的清白。的確有檢查官修改483表的例子。無論如何，企業(yè)都要盡量抓住機(jī)會在FDA檢查官離開企業(yè)前的討論會上，核實并盡可能口頭解釋出現(xiàn)的問題，澄清誤會；另外，也可以向檢查官提出在審計過程中悟到的糾正問題的措施，或者討論現(xiàn)有改善措施的選擇。但要注意直到與檢查官討論過后再做出時間承諾。

在深入研判483表后，與檢查官做出的溝通或口頭承諾都應(yīng)仔細(xì)記錄在冊，因為FDA檢查官會在遞交給執(zhí)行辦公室的EIR（確定檢查報告）中記錄企業(yè)所做出的承諾。在對483表深入理解的基礎(chǔ)上，企業(yè)在回復(fù)信中引用483所列項目的具體條款逐一做出直接而簡明的回復(fù)，制定的具體整改措施和方法。

2.嚴(yán)密周全的整改

FDA的現(xiàn)場檢查無疑給企業(yè)進(jìn)一步改進(jìn)和優(yōu)化質(zhì)量系統(tǒng)的機(jī)會。在仔細(xì)研讀483表列出缺陷的基礎(chǔ)上，企業(yè)必須制定嚴(yán)密而周全的整改計劃，由專門的整改小組統(tǒng)籌改進(jìn)工作。由于制定糾偏和預(yù)防措施需要跨部門的協(xié)調(diào)，因而企業(yè)需采用項目管理的專業(yè)技能，將任務(wù)細(xì)分，并制定專門計劃，客觀的跟進(jìn)，如實記錄工作進(jìn)程和結(jié)果。這樣，遇到問題和障礙時，既定的計劃便成為解決問題的方案與指南，從而可以對應(yīng)的采取積極的干預(yù)措施。整改工作的嚴(yán)密周全主要體現(xiàn)在以下幾點。

整改的基礎(chǔ)是與缺陷“一一對應(yīng)”。在研究483表的每項缺陷后，企業(yè)應(yīng)針對性的制定改進(jìn)計劃表和措施。例如，關(guān)鍵工藝參數(shù)偏差、重復(fù)性偏離、環(huán)境檢測偏差等，企業(yè)需做出這些偏差對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估報告以及該評估報告的基礎(chǔ)。應(yīng)注意的是，企業(yè)不應(yīng)僅限于483表中列出的具體缺陷，而應(yīng)調(diào)查是否類似的缺陷存在于其他部門，借機(jī)展開跨部門的盤查，從而舉一反三，取得持續(xù)性改進(jìn)。

整改的關(guān)鍵是在相關(guān)系統(tǒng)中發(fā)掘問題根源。483表中列出的缺陷很大程度上是深層次問題的表征，如果沒有認(rèn)清和鏟除缺陷的根源，而僅僅針對表面問題本身做出改正，這很難保證相同的問題不會重現(xiàn)。在系統(tǒng)中發(fā)掘問題根源的有效方法是迅速展開系統(tǒng)內(nèi)部審計，但是，整改本身是個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要各部門開展跨功能和跨場地的積極協(xié)調(diào)。以企業(yè)的員工培訓(xùn)為例，有的企業(yè)并非真正著眼于提高員工工作技能的精練度（proficiency），而更側(cè)重于符合法規(guī)的需要。

整改的重點是積累改進(jìn)的證據(jù)。為證明所定整改計劃確實有效，企業(yè)必須提供相應(yīng)的證明結(jié)果，通過事實來說明效果。整改計劃的實施應(yīng)確保所有的問題都得到合理解決，不只停留在操作方法和步驟的改進(jìn)，而要追溯到問題的根源，進(jìn)行全面有效的改進(jìn)。企業(yè)的每一個角落，問題可能出現(xiàn)的每一處，都取得持續(xù)的改進(jìn)。在這個改進(jìn)的過程中，必須檢查并收集進(jìn)步的客觀的證據(jù)。比如，企業(yè)在實施改進(jìn)的過程中，都需先制定一個合格的標(biāo)準(zhǔn)，最后整理審核改進(jìn)后的記錄文件，以客觀的證據(jù)表明執(zhí)行的操作取得了既定的效果。這些嚴(yán)格而正式的審核文件及研究記錄的資料，能讓FDA信服企業(yè)所做的努力富有成效。

3.務(wù)實合理的答復(fù)

在FDA看來，企業(yè)對FDA 483表的回復(fù)是衡量其質(zhì)量管理水平的一個關(guān)鍵因素。對企業(yè)而言，一個好的回復(fù)，不僅可以傳達(dá)企業(yè)解決自身問題的迫切態(tài)度，同時也能展示其質(zhì)量管理的文化理念和遵循法規(guī)的原則。一般而言，正式的答復(fù)信應(yīng)先陳述企業(yè)遵循相關(guān)法規(guī)的決心和承諾，以明確企業(yè)深知自身的法律責(zé)任并對遵紀(jì)守法嚴(yán)肅對待，進(jìn)而再描述正在進(jìn)行的更正措施及改進(jìn)計劃。在答復(fù)信中應(yīng)注意以下幾點：

首先，突出在系統(tǒng)層面上解決了引發(fā)缺陷的根源。“通過對FDA網(wǎng)站上發(fā)布的警告信進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FDA不斷的批評企業(yè)沒有對483表做出合理的回復(fù)，因為企業(yè)采用的是‘打補丁’性質(zhì)的修補措施來解決483表中羅列的cGMP缺陷，而沒能在系統(tǒng)層面上根除問題產(chǎn)生的根源（Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals, sixth edition.2006）。” 因此，F(xiàn)DA核查官審核企業(yè)的回復(fù)信時，不但評估具體缺陷改進(jìn)措施的合理性，而且更側(cè)重審定該更正行動是否真正觸及了問題的本質(zhì)，從系統(tǒng)整體上做出了改進(jìn)。例如，F(xiàn)DA檢察官發(fā)現(xiàn)某一分析實驗室中二級標(biāo)準(zhǔn)品存放柜中留有過期的標(biāo)準(zhǔn)品，與有效的標(biāo)準(zhǔn)品混在一起。審計員將該缺陷如實記錄于483表中。企業(yè)針對該缺陷最有可能的糾正措施是檢查存放柜，移除過期標(biāo)準(zhǔn)品。然而此舉并沒有根本上防止問題重現(xiàn)，且標(biāo)準(zhǔn)品的管理在任何風(fēng)險分析中都屬于高風(fēng)險級別，如此答復(fù)FDA只表明企業(yè)的努力仍停留在表面上。實際上，企業(yè)質(zhì)量主管對整個標(biāo)準(zhǔn)品工作展開了系統(tǒng)審核，檢查了下面的系統(tǒng)性因素：標(biāo)準(zhǔn)品系統(tǒng)輸入的質(zhì)量（藥典標(biāo)準(zhǔn)品及其他標(biāo)準(zhǔn)品）、一級和二級標(biāo)準(zhǔn)品管理責(zé)任歸屬、標(biāo)準(zhǔn)品管理系統(tǒng)設(shè)計、SOP的合理性、操作的一致性、管理層對該過程的監(jiān)管情況。最終發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)失靈并非是某次意外，而是會不斷出現(xiàn)的，因為SOP規(guī)定一級標(biāo)準(zhǔn)品和二級標(biāo)準(zhǔn)品分別由不同人員管理，而沒有制定或配備其他支持措施。二級標(biāo)準(zhǔn)品負(fù)責(zé)人因故離崗時間過長后卻無人接管工作。整個問題根源是系統(tǒng)設(shè)計失誤，且系統(tǒng)監(jiān)管不力、資源分配不當(dāng)。在針對性的采取改進(jìn)行動后，再將具體更正預(yù)防措施（CAPA）答復(fù)給FDA，定能使其確信企業(yè)從系統(tǒng)層面上根除了缺陷的源頭，防止類似問題的重現(xiàn)，進(jìn)而取得了持續(xù)性的改進(jìn)。

其次，注重證據(jù)的支撐。“FDA認(rèn)為理想的回復(fù)應(yīng)該清楚的展示和證明正在采取的改變現(xiàn)狀的行動，且具體的改進(jìn)工作已經(jīng)展開，以防止將來（或在其他系統(tǒng)中）重現(xiàn)此類缺陷（Preparing for FDA Pre-approval Inspections.1998）。” FDA希望看到確認(rèn)所列出的缺陷已經(jīng)根除的陳述，并且能有支持性的證明材料使得FDA官員能獨立確認(rèn)這些更正措施。因而在書面回復(fù)中，應(yīng)注重證據(jù)的提供。例如，企業(yè)已完成了某項工藝驗證，可以將完成這一驗證的數(shù)據(jù)總結(jié)報告附上。回復(fù)報告還可根據(jù)具體情況，附上購買某種儀器或設(shè)備的收據(jù)或儀器設(shè)備的照片、實驗室擴(kuò)建的圖紙、生產(chǎn)設(shè)備清洗的驗證方案和檢測殘留物的分析方法等文件，這些照片、圖紙和SOP等可使企業(yè)的回復(fù)更具備說服力（蔣琬，屈毅.美國FDA的cGMP現(xiàn)場檢查.）。一般而言，可以作為附件的合理的支持性證據(jù)文件包括：①修訂后的文件，如SOP或生產(chǎn)記錄；②接受檢查以來已經(jīng)完成的確認(rèn)或驗證研究；③設(shè)施改進(jìn)后新安裝的設(shè)備照片；④新購置或安裝的設(shè)備的發(fā)票或定單副本；⑤自接受檢查以來所執(zhí)行的檢測結(jié)果的綜述；⑥制定有完成時間表的更正計劃。

第三，權(quán)衡整改時間表。對于較為嚴(yán)重的cGMP偏離缺陷，企業(yè)在回復(fù)中須有詳細(xì)的改正步驟和采取實際措施的時間表。FDA比較注重核實企業(yè)是否按承諾進(jìn)行改進(jìn)，沒有按時完成的整改，反映出企業(yè)自身管理的缺陷或企業(yè)確實低估了此事的重要性，這無異于再次暴露了自己依舊處于違規(guī)的情形下。因而，企業(yè)在時間表的考量上應(yīng)切合實際，既要顯示自己的急切，又要考慮合理性，盡量減少風(fēng)險。而一旦確立完成的期限，則應(yīng)附上企業(yè)總裁的承諾書，向FDA表明該企業(yè)的決心和重視，這樣務(wù)實的回復(fù)方式對FDA官員們做出是否通過cGMP現(xiàn)場檢查結(jié)論是有積極影響的。

4.積極主動的溝通

積極主動的同F(xiàn)DA檢查官進(jìn)行溝通（會晤），將在很大程度上體現(xiàn)企業(yè)對整改問題的態(tài)度。雖然FDA 483表是很嚴(yán)肅的檢查結(jié)果宣示，但企業(yè)仍應(yīng)主動和FDA溝通聯(lián)系，討論自己對483表的答復(fù)情況，并向檢查官介紹自己的更正和預(yù)防行動計劃。切勿將檢查結(jié)果的嚴(yán)重性與483表中列出缺陷項目的多少相聯(lián)系。一份只有5條觀察結(jié)果的483表，情況并不一定比10條觀察結(jié)果的報告要好。實際上，一些影響最為嚴(yán)重的操作常只占報告的一小部分，如一些高風(fēng)險問題的記錄，或企業(yè)依然存在的沒有改正的違規(guī)操作。企業(yè)與FDA的溝通甚至是會面，F(xiàn)DA都會記錄在案，在這些溝通交流中留下的積極印象，有利于企業(yè)通過后續(xù)的FDA核查。