中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

1. 對(duì)CDE《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的解讀（包括中藥、化學(xué)藥品和生物制品）

2. CDE評(píng)審中常見工藝研究、變更和申請(qǐng)補(bǔ)充材料不足案例分享  

3. 藥企如何從宏觀上面對(duì)注冊(cè)生產(chǎn)工藝的一致性核查

工藝變更申報(bào)與注冊(cè)工藝核查的目的

一、原因：近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分2007年前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報(bào)。

二、目的：保證藥品生產(chǎn)工藝持續(xù)穩(wěn)定，繼而保證藥品生產(chǎn)的安全有效，質(zhì)量可控。

已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容

一、概述

二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則

三、變更原料藥生產(chǎn)工藝

四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

五、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

六、口服固體制劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

七、注射劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

 概述

涵蓋內(nèi)容：包括化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更

影響類型：微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；

中度變更，需要證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響

較大變更，需要證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體

（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響

         1. 評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品的影響（化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效 性或/及穩(wěn)定性方面）

         2. 評(píng)估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的等同性或等效性（不能有負(fù)面影響）

（三）研究用樣品的選擇原則（商業(yè)化規(guī)模）

（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則（生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，輔料變更，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，藥品包裝材料的變更等）

變更原料藥生產(chǎn)工藝

定義：指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更

如：變更生產(chǎn)路線（如縮短、延長(zhǎng)或調(diào)整生產(chǎn)路線，變更試劑和起始原料等）、

變更生產(chǎn)條件（如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度、攪拌時(shí)間等工藝參數(shù)變更）、

變更物料控制/過程控制（如變更試劑、起始原料來源、制備工藝、質(zhì)量控制等）

及其它可能的變更

（一）總體考慮

物理性質(zhì)：研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同（粒度及晶型，有關(guān)性質(zhì)，如堆密度等）雜質(zhì)情況：雜質(zhì)譜的比較

①ICH Q3規(guī)定的質(zhì)控限度

②已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，或在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)

③新使用的溶劑殘留量符合相關(guān)規(guī)定

④新的無機(jī)雜質(zhì)符合ICH相關(guān)要求。

變更分類

1. 變更生產(chǎn)路線

（1） 重大變更：

1）合成路線發(fā)生變化。變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。

2）改變制備方式，如將合成工藝改為發(fā)酵工藝，反之亦同。

3）其他

2. 變更生產(chǎn)條件

（1）微小變更：在已獲批并經(jīng)驗(yàn)證可控制的變更（如攪拌時(shí)間和攪拌速度）。

條件：最后一步反應(yīng)以外的其它工藝步驟；雜質(zhì)不得產(chǎn)生不利改變；

合成路線保持不變（即中間體相同，在生產(chǎn)中未使用新試劑、催化劑或溶劑）；原料藥或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持不變。

（2）重大變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

1）顯著影響原料藥質(zhì)量的工藝（如關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)）變更。

2）變更工藝原理，如將過濾工藝改為離心工藝。

3）變更無菌原料藥的無菌/滅菌生產(chǎn)工藝。

4）最后一步反應(yīng)條件的變更。

3．變更物料控制/過程控制

（1）微小變更（生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更。）

a. 變更試劑的來源，而不變更其質(zhì)量。

b. 變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高控制要求。

（2）中等變更（生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更，質(zhì)量不變）

a. 變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后質(zhì)量不變。

b. 因安全性或質(zhì)量問題，增加或替換過程控制。

c. 起始原料來源發(fā)生變更，且其制備工藝未發(fā)生變化。

（3）重大變更

包括但不限于以下變更內(nèi)容：

1. 最后一步反應(yīng)物料控制或過程控制的變更。

2. 起始原料制備工藝發(fā)生變更。

4 . 變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

內(nèi)容：化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更

變更輔料（來源、型號(hào)、級(jí)別、用量、種類等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、

變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及其限度（中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、過程檢驗(yàn)項(xiàng)目變更）等。

（一）總體考慮

一、處方變更

①變更的具體情況

②變更對(duì)藥品的影響程度

③制劑的特性與復(fù)雜性等

關(guān)注點(diǎn)：制劑的特性；輔料的性質(zhì)；關(guān)鍵輔料等等

（二）處方變更分類

1. 輔料供應(yīng)商來源、型號(hào)或級(jí)別變更：

2. 輔料種類變更

3. 輔料用量變更

風(fēng)險(xiǎn)種類：微小，中等，重大。

（三）工藝變更分類

1. 變更生產(chǎn)設(shè)備

2. 變更制劑生產(chǎn)過程

風(fēng)險(xiǎn)種類：微小，中等，重大。

原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

（一）品種概述

1. 同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外藥典收載情況。

2. 申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。

3. 簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)

若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。

如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。

（二）立題合理性

根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。

（三）變更內(nèi)容及變更理由

1. 變更內(nèi)容和變更原因

（1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過程。

（2）以列表的方式提供各步反應(yīng)的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及變更原因。

2. 關(guān)聯(lián)變更

詳細(xì)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)變更事項(xiàng)的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。

（四）變更研究

1. 變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析

2. 變更研究

（1）物料控制（起始原料）

（2）關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵中間體的研究與控制

3. 工藝驗(yàn)證

簡(jiǎn)述對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的工藝驗(yàn)證內(nèi)容及結(jié)果。

4. 結(jié)構(gòu)確證

根據(jù)相應(yīng)的指導(dǎo)原則，針對(duì)變更的情況簡(jiǎn)述必要的結(jié)構(gòu)確證研究。

 5. 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1) 雜質(zhì)分析

雜質(zhì)譜分析：以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，并與變更前的雜質(zhì)譜進(jìn)行比較。

方法適用性：原料藥生產(chǎn)工藝的變更可能會(huì)引入新的雜質(zhì)，應(yīng)在生產(chǎn)工藝變更后，對(duì)方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。

2)其他項(xiàng)目

其他重點(diǎn)研究項(xiàng)目包括熔點(diǎn)、晶型、比旋度、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、殘留溶劑、含量測(cè)定等。

3) 質(zhì)量對(duì)比研究：

根據(jù)變更的具體情況，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目與變更前的原料藥進(jìn)行質(zhì)量比較研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝的變更并未引起原料藥質(zhì)量的降低。

對(duì)變更前后樣品質(zhì)量的變化情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，重點(diǎn)關(guān)注能靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量變化的項(xiàng)目，如溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等項(xiàng)目。

建議以列表的形式體現(xiàn)。

6. 批檢驗(yàn)報(bào)告

提供三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供樣品的生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行列表對(duì)比。

7. 穩(wěn)定性對(duì)比研究

根據(jù)變更對(duì)質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)對(duì)3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式與變更前的樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）進(jìn)行比較。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢(shì)。根據(jù)已上市產(chǎn)品的保存條件和有效期，以及與變更前樣品的對(duì)比研究和有效期來評(píng)價(jià)采用變更后工藝生產(chǎn)樣品的貯存條件和有效期的合理性。

口服固體制劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

（一）品種概述

1. 同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應(yīng)癥。

2. 申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。

3. 簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)

簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。

（二）立題合理性

根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。

（三）變更內(nèi)容及變更理由

1. 處方變更

以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因

2. 工藝變更

以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后生產(chǎn)工藝，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。

3. 關(guān)聯(lián)變更

說明是否有關(guān)聯(lián)變更以及關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由。

（四）變更研究

1. 變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析

2. 處方變更研究

（1）原料藥的主要理化性質(zhì)，如：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、不同pH值等），影響制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、粒度、溶劑化物或水合物等），BCS分類情況等。

（2）輔料的來源、級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):（3）處方篩選研究

3. 工藝變更

（1）生產(chǎn)工藝

完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。

（2）工藝篩選研究

結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程。列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

（3）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

4. 質(zhì)量研究

（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

說明企業(yè)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和本次擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明此次有無因處方工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目。

（2）方法學(xué)研究和驗(yàn)證

（3）質(zhì)量對(duì)比研究

    1）質(zhì)量對(duì)比樣品

    2）質(zhì)量對(duì)比研究

5. 批檢驗(yàn)報(bào)告

提供三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供樣品的生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、批量等信息。

6. 穩(wěn)定性對(duì)比研究

一般應(yīng)對(duì)3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式與變更前的樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）進(jìn)行比較。應(yīng)說明變更前后樣品批號(hào)和批量。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如溶出度、有關(guān)物質(zhì)等，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較關(guān)鍵指標(biāo)的變化趨勢(shì)。根據(jù)已上市產(chǎn)品的保存條件和有效期，以及與變更前樣品的對(duì)比研究結(jié)果，來擬定處方工藝產(chǎn)品的貯存條件和有效期。

注射劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

（一）品種概述

1. 同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應(yīng)癥。

2. 申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期、包材，以及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。

3. 簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)

簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。

（二）立題合理性

根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。

（三）變更內(nèi)容及變更理由

1. 處方變更

以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。

2. 工藝變更

以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后生產(chǎn)工藝，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。

3. 關(guān)聯(lián)變更

說明關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由。

（四）變更研究

1）變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析

2）處方變更研究

（1）原料藥：提供原料藥的供應(yīng)商、批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明原料藥的來源和質(zhì)量控制是否變更。

（2）輔料：提供輔料來源、級(jí)別、批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)列出變更后新增輔料信息。對(duì)于特殊輔料，應(yīng)簡(jiǎn)述安全應(yīng)用限度和相關(guān)依據(jù)。

（3）處方篩選研究：結(jié)合變更情況和原研產(chǎn)品處方，簡(jiǎn)述處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括輔料種類和用量的篩選工作等。

3）工藝變更研究

（1）生產(chǎn)工藝：完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。

（2）工藝篩選研究：結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

（3）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證

簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況小結(jié)。如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

結(jié)合滅菌工藝變更情況，簡(jiǎn)述滅菌工藝驗(yàn)證情況小結(jié)。

4）包裝材料/容器

說明包裝材料/容器是否變更。如果變更，以文字或者列表的方式說明變更前后包裝材料/容器的變化情況、原因以及支持變化的研究驗(yàn)證情況。

5）質(zhì)量研究

（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（2）方法學(xué)研究和驗(yàn)證（3）質(zhì)量對(duì)比研究

1. 質(zhì)量對(duì)比樣品2. 質(zhì)量對(duì)比研究

6） 批檢驗(yàn)報(bào)告

說明三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)情況，提供樣品的生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、批量等信息。

7）穩(wěn)定性研究

以文字或列表的方式提供與變更前樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）的比較研究情況。說明變更前后樣品批號(hào)和批量。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)、含量等，列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較變化趨勢(shì)。

提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等，說明變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據(jù)。

其它制劑可參考以上要求開展研究并撰寫研究資料。

3. 工藝變更研究

（1）生產(chǎn)工藝：完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。

（2）工藝篩選研究：結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

（3）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證

簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況小結(jié)。如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

結(jié)合滅菌工藝變更情況，簡(jiǎn)述滅菌工藝驗(yàn)證情況小結(jié)。

工藝變更的邏輯

一、變更的內(nèi)容（完整、全面）

二、變更的原因（合理、有據(jù)）

三、變更的影響（評(píng)估、有效）微小、中度、重大。

四、變更的控制（關(guān)聯(lián)、可控）

工藝變更資料存在的問題

注射液變更滅菌工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)的常見問題：

①直接給出變更后的滅菌工藝，未提供滅菌工藝篩選研究資料。

②未進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證。

③未對(duì)研究中采用的各種檢測(cè)方法尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行驗(yàn)證，不能確保所采用的檢測(cè)方法的可行性。

生產(chǎn)過程控制的研究資料不全面

關(guān)鍵生產(chǎn)步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究不全面，不能保證生產(chǎn)過程的可控性。

例1：復(fù)方氨基酸類品種，未對(duì)生產(chǎn)過程中氧殘留、氨基酸溶解的溫度和順序、處方中不穩(wěn)定的氨基酸的控制等進(jìn)行研究

例2：采用混合粉直接分裝工藝的抗生素類產(chǎn)品，未對(duì)關(guān)鍵的質(zhì)控指標(biāo)混合均勻度進(jìn)行研究，未模擬運(yùn)輸和制劑生產(chǎn)過程，對(duì)振動(dòng)造成分層的情況進(jìn)行研究和控制等。

有關(guān)物質(zhì)研究存在的問題

①未對(duì)變更后的樣品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，及雜質(zhì)譜比較。

②未對(duì)變更后的樣品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析，未通過方法學(xué)研究確認(rèn)檢測(cè)方法的可行性。

③未對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制；未對(duì)超過雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中鑒定限度的單個(gè)未知雜質(zhì)進(jìn)行歸屬研究和單獨(dú)控制；單個(gè)未知雜質(zhì)的控制限度不符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求。

 -含有抗氧劑的產(chǎn)品，未進(jìn)行抗氧劑含量測(cè)定的研究和控制。

-溶出度研究時(shí)存在的問題：

①未與原研制劑進(jìn)行全面的溶出度比較研究。

②未與變更前的產(chǎn)品進(jìn)行全面的溶出度比較研究。

③未對(duì)溶出度檢測(cè)方法的合理性進(jìn)行確認(rèn)。

-在對(duì)比研究中，僅采用變更前的產(chǎn)品作為參比制劑，未與原研制劑進(jìn)行對(duì)比研究，或反之。

小結(jié)

一、工藝變更的關(guān)鍵是比較，有比較才有甄別。

二、工藝及處方改進(jìn)的用心之處，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)聯(lián)，才能保證質(zhì)量可控。

三、實(shí)事求是的填寫，基礎(chǔ)是真實(shí)的數(shù)據(jù)，和數(shù)據(jù)背后的邏輯關(guān)系及推理。

四、以QBD的理念和一個(gè)有擔(dān)當(dāng)企業(yè)的責(zé)任心去完成資料的申報(bào)。