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國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家總局”）負(fù)責(zé)全國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理，同時(shí)負(fù)責(zé)組織新藥、生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)組織進(jìn)口藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查；負(fù)責(zé)組織對(duì)藥品審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；負(fù)責(zé)組織涉及藥品注冊(cè)重大案件的有因核查。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門（以下簡(jiǎn)稱“省局”）負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的下列藥品的注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查：負(fù)責(zé)所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊(cè)申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)所受理仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)所受理藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補(bǔ)充申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查。

 

目前，該項(xiàng)工作的檢查派出機(jī)構(gòu)按級(jí)別分為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心(以下簡(jiǎn)稱“核查中心”）和各省級(jí)檢查機(jī)構(gòu)，分別負(fù)責(zé)國(guó)家總局和省局的注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。各省級(jí)檢查機(jī)構(gòu)的檢查主體則根據(jù)各省的具體情況略有不同，部分省局自行組織，部分委托地方市局組織，部分則委托省局直屬機(jī)構(gòu)如省中心組織。

 

遼寧省自省中心負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作以來(lái)，截止2015年12月31日，共接收藥品注冊(cè)申請(qǐng)166份（按受理號(hào)計(jì)），涉及的申請(qǐng)事項(xiàng)及申報(bào)數(shù)量見表1。

 

1、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題情況

 

按照《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》附件1藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則的要求，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容分為五部分：機(jī)構(gòu)和人員，廠房與設(shè)施、設(shè)備，原輔料和包裝材料，樣品批量生產(chǎn)過(guò)程，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題雖然多數(shù)為GMP方面的問(wèn)題，但藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查有其自身的特點(diǎn)，更注重申報(bào)品種的處方和生產(chǎn)工藝，注重是否能按照申報(bào)資料中既定的生產(chǎn)條件，如實(shí)地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。所以，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查更關(guān)注品種實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的處方、生產(chǎn)工藝與申報(bào)的一致性以及生產(chǎn)過(guò)程的真實(shí)性。由于申請(qǐng)事項(xiàng)和品種類型不同，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題各異?，F(xiàn)將涉及品種注冊(cè)檢查的問(wèn)題分以下類型進(jìn)行闡述。

 

1.1國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地補(bǔ)充申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

 

藥品生產(chǎn)企業(yè)為提高產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)效率等原因，需要進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地的變更。在變更的同時(shí)，大多存在更新主要生產(chǎn)設(shè)備、改變生產(chǎn)規(guī)模（批量）的情況。因該申請(qǐng)形式為批量生產(chǎn)的狀態(tài)，一般無(wú)前期的研發(fā)過(guò)程，因此，企業(yè)應(yīng)按經(jīng)批準(zhǔn)的工藝申報(bào)，并按該工藝進(jìn)行生產(chǎn)，原則上不允許在變更生產(chǎn)設(shè)備的過(guò)程中，為適應(yīng)新設(shè)備的需要而變更產(chǎn)品的處方和生產(chǎn)工藝（包括工藝過(guò)程和工藝參數(shù)）。但檢查發(fā)現(xiàn)，一些企業(yè)存在如下狀況：

 

1) 某原料藥精制后進(jìn)行干燥的干燥設(shè)備由熱風(fēng)循環(huán)烘箱變更為真空干燥箱，干燥溫度由90℃-95℃；變更為55℃-85℃；，干燥時(shí)間由13~15小時(shí)變更為6~9小時(shí)。

 

2) 某原料藥由于批量擴(kuò)大，投料量由75kg變更為240kg，導(dǎo)致工藝參數(shù)的變更：

　?、儆捎诔甥}罐的體積由1000m3變更為3000m3，于是成鹽反應(yīng)控制罐溫度由2℃-6℃變更為-2℃-6℃

　　②成品干燥時(shí)間由15~20小時(shí)變更為4~5小時(shí)。

　　③結(jié)晶保溫時(shí)間由1.5~3小時(shí)變更為40分鐘~2小時(shí)。

 

3) 某口服溶液劑，上次認(rèn)證時(shí)工藝規(guī)程中制劑的最終滅菌條件為　　105℃X15min;變更地址后現(xiàn)行工藝規(guī)程中制劑的滅菌條件為100℃X30min,與所執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中[制法]的滅菌條件一致。

 

4) 某中藥糖槳?jiǎng)|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，未規(guī)定處方中防腐劑種類和香精用量，企業(yè)按當(dāng)時(shí)申報(bào)的處方進(jìn)行生產(chǎn)。但由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上升到藥典標(biāo)準(zhǔn)后，規(guī)定了處方中防腐劑的種類和香精用量故該品種按原工藝規(guī)程處方發(fā)生了變更，即防腐劑由山梨酸鉀變更為羥苯乙酷，香精用量由0.12L變更為1.2L。

 

5) 某中藥丸劑，原粉入藥藥材的滅菌設(shè)備發(fā)生變更導(dǎo)致滅菌方式發(fā)生變化，由ZYW-25型微波滅菌干燥機(jī)變更為DZG-1.5多功能中成藥滅菌柜（滅菌條件為115℃X30min)。

 

6) 某中藥丸劑工藝規(guī)程規(guī)定處方中兩味藥材進(jìn)行115℃40min濕熱滅菌后投入生產(chǎn)，但實(shí)際生產(chǎn)時(shí)卻為先進(jìn)行輻照滅菌，再進(jìn)行115℃40min濕熱滅菌；另外，兩味藥材在工藝規(guī)程中未規(guī)定需進(jìn)行滅菌后投料，但實(shí)際生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行了輻照滅菌后再投料生產(chǎn)；原粉入藥藥材滅菌工藝驗(yàn)證不充分，處方中多味藥材需進(jìn)行115℃40min滅菌，企業(yè)只選擇一味藥材進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，且考察指標(biāo)只有微生物限度，未對(duì)滅菌前后的藥材質(zhì)量變化進(jìn)行充分評(píng)估。

 

1.2藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

 

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，指藥品技術(shù)的所有者按照規(guī)定的要求，將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)的過(guò)程。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓分為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

 

申報(bào)品種由一家藥品生產(chǎn)企業(yè)（即轉(zhuǎn)出方）申請(qǐng)轉(zhuǎn)入另一家藥品生產(chǎn)企業(yè)（即轉(zhuǎn)入方），由于兩家藥品生產(chǎn)企業(yè)所具有的生產(chǎn)設(shè)備不完全相同，必定會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)批量不完全相同。根據(jù)《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注[2009]518號(hào)）文件要求，申報(bào)單位生產(chǎn)批量變更應(yīng)在轉(zhuǎn)出方的1/10至10倍范圍內(nèi)。因此，有些轉(zhuǎn)入方使用現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備可能會(huì)出現(xiàn)批量與設(shè)備不匹配的問(wèn)題。例如：

 

1) 轉(zhuǎn)入方物料來(lái)源采用與轉(zhuǎn)出方一致的供應(yīng)商，但在供應(yīng)商管理方面未對(duì)其進(jìn)行審計(jì)，也未對(duì)轉(zhuǎn)出方的審計(jì)進(jìn)行確認(rèn)。

2) 某原料藥篩分工序的生產(chǎn)設(shè)備由原轉(zhuǎn)出方的粉碎機(jī)變更為轉(zhuǎn)入方的篩粉機(jī)。

3) 某無(wú)菌制劑（凍干產(chǎn)品）轉(zhuǎn)入方凍干機(jī)型號(hào)與轉(zhuǎn)出方不一致；凍干機(jī)面積亦不同，轉(zhuǎn)出方凍干機(jī)面積為15m2，轉(zhuǎn)入方凍干機(jī)面積為30m2。

4) 某原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，第一步反應(yīng)為氧化物的制備：分別稱取3種物料共計(jì)90kg，投入反應(yīng)罐中（1000L的搪玻璃反應(yīng)釜）。由于反應(yīng)罐過(guò)大，動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)搪玻璃反應(yīng)釜的攪拌槳未在液面下，溫度計(jì)的溫度探頭也未在液面下。

5)某顆粒劑申報(bào)批量為200瓶（100g/瓶），混合工序投入物料約20kg，總混設(shè)備（SYH-400型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)）容積為400L，混合工序的物料投入量相對(duì)于設(shè)備產(chǎn)能過(guò)少。

6)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程中部分設(shè)備故障，無(wú)法正常運(yùn)行。如片劑使用的沸騰干燥機(jī)運(yùn)行中途損壞、顆粒機(jī)無(wú)法制粒、膠囊填充機(jī)由于模具與膠囊填充設(shè)備不匹配導(dǎo)致嚴(yán)重漏粉、口服液灌裝工序瓶傳送帶與灌裝速度不匹配導(dǎo)致玻璃瓶碎裂等。

　　

2、引發(fā)的思考

　　

藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查更關(guān)注動(dòng)態(tài)生產(chǎn)品種的真實(shí)性和一致性。按照《關(guān)于印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)）附件1:藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則的要求，生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過(guò)”；發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過(guò)”。

　　

應(yīng)該說(shuō)，省內(nèi)多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)還是能按照申報(bào)的處方和生產(chǎn)工藝如實(shí)地生產(chǎn)藥品，出現(xiàn)上述問(wèn)題的根本原因是部分企業(yè)對(duì)于國(guó)家總局的政策法規(guī)掌握不到位，對(duì)于注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的要求理解不深刻，生產(chǎn)過(guò)程脫離GMP，相關(guān)工作還有待進(jìn)一步完善和加強(qiáng)。

　　

2.1企業(yè)應(yīng)具備生產(chǎn)新增品種的設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器

　　

申報(bào)注冊(cè)前，企業(yè)應(yīng)對(duì)新增品種在目前的生產(chǎn)環(huán)境下按擬上市批量進(jìn)行至少3批樣品的工藝驗(yàn)證。這就要求申報(bào)單位具備生產(chǎn)該品種的廠房設(shè)施和與申報(bào)批量相匹配的生產(chǎn)設(shè)備，如果為申報(bào)品種增加單獨(dú)的生產(chǎn)設(shè)備，則還需對(duì)新設(shè)備進(jìn)行相應(yīng)的確認(rèn)。共用設(shè)備需進(jìn)行清潔驗(yàn)證，對(duì)共線生產(chǎn)情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定新增品種與原有品種不會(huì)產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，檢驗(yàn)方面，還需具有相關(guān)物料及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)項(xiàng)目所需要的檢驗(yàn)儀器、對(duì)照品（包括雜質(zhì)對(duì)照品）等，以確保企業(yè)具有申報(bào)品種相關(guān)的全項(xiàng)檢驗(yàn)?zāi)芰Α?/span>

　　

2.2企業(yè)應(yīng)熟悉申報(bào)品種情況

　　

注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種多為在當(dāng)前企業(yè)生產(chǎn)批次不多、操作人員對(duì)品種不是很熟悉的情況下生產(chǎn)的。這就要求企業(yè)不能一味地為了節(jié)約成本而不適當(dāng)?shù)陌才派a(chǎn)、只靠簡(jiǎn)單的理論培訓(xùn)而使操作員工不了解品種的工藝和實(shí)際操作過(guò)程，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)就可能會(huì)因?yàn)椴僮鞑皇炀毝l(fā)生各種問(wèn)題，或發(fā)生意外情況無(wú)法得到有效解決，影響最終檢查結(jié)果。

　　

2.3申報(bào)注冊(cè)過(guò)程中，生產(chǎn)所需物料的來(lái)源應(yīng)盡可能固定

　　

不同生產(chǎn)廠家的物料，比如原料藥等，合成工藝路線不同，含有的雜質(zhì)譜也不盡相同；原料質(zhì)量不完全一致，生產(chǎn)出制劑的質(zhì)量差距也較大。因此，為保證申報(bào)過(guò)程中最終產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定，還應(yīng)相對(duì)固定物料的生產(chǎn)廠家。若因不可抗力確需發(fā)生變更的，應(yīng)按法規(guī)要求進(jìn)行相關(guān)的研究驗(yàn)證工作，以證明不同廠家的物料生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量變化不大。

　　

2.4新研發(fā)的仿制藥品種也應(yīng)納入企業(yè)的質(zhì)量管理體系

 

仿制藥屬于企業(yè)新研發(fā)的品種，除了前期需進(jìn)行充分的研究外，還應(yīng)將申報(bào)品種納入企業(yè)的質(zhì)量管理體系，按照商業(yè)批量生產(chǎn)的思路去生產(chǎn)，在從中試到大生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，研發(fā)人員可予指導(dǎo)，但實(shí)際操作應(yīng)由車間的崗位操作人員進(jìn)行。另外，應(yīng)通過(guò)研究得出相對(duì)穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝（包括固定工藝過(guò)程和設(shè)置合理的工藝參數(shù)），不應(yīng)該在申報(bào)注冊(cè)或動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行調(diào)整。

　　

2.5技術(shù)轉(zhuǎn)讓或變更生產(chǎn)場(chǎng)地品種還應(yīng)保持原生產(chǎn)工藝

　　

企業(yè)在變更生產(chǎn)廠家或變更生產(chǎn)場(chǎng)地的過(guò)程中不應(yīng)該對(duì)經(jīng)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行修改，即便是向好的方向修改，經(jīng)過(guò)評(píng)估影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的，也應(yīng)該按照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》和《已上市中藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行相關(guān)的研究驗(yàn)證工作，并按《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求申報(bào)變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得國(guó)家總局批準(zhǔn)后，方能進(jìn)行變更。

　　

2.6企業(yè)應(yīng)持續(xù)加強(qiáng)GMP管理

　　

藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求企業(yè)是在符合GMP條件下的車間內(nèi)生產(chǎn)，但是，除了上述與品種生產(chǎn)相關(guān)的問(wèn)題外，還是出現(xiàn)了較多GMP方面的問(wèn)題。如動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)設(shè)備損壞、工藝驗(yàn)證時(shí)期工藝參數(shù)仍不明確等，說(shuō)明企業(yè)的設(shè)施、設(shè)備的日常維護(hù)保養(yǎng)工作不到位，現(xiàn)場(chǎng)檢查前的準(zhǔn)備不充分；另外，不理解工藝驗(yàn)證的真正目的，導(dǎo)致工藝驗(yàn)證失去了應(yīng)有的意義，從側(cè)面反應(yīng)出企業(yè)的日常管理情況和質(zhì)量管理水平還有待進(jìn)一步提高。

　　

綜上所述，企業(yè)是藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的責(zé)任主體，除了保證申報(bào)品種能夠如實(shí)地按照申報(bào)的工藝生產(chǎn)外，還應(yīng)加強(qiáng)管理，完善自身的質(zhì)量管理體系，以期確保能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。