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甲真菌病是一種具有漸進性的、傳染性的和復(fù)發(fā)性的真菌感染病,且已被認為具有高發(fā)病率、治愈率低的“臨床頑固的疾病”(大約占美國人口的10−12%)。除了純粹的美容問題外，甲真菌感染還會引起嚴重的健康問題，如在同一病人或其他易感人群中有高風(fēng)險性的其他的指甲病感染，糖尿病患者或老年人存在嚴重并發(fā)癥，如復(fù)發(fā)性蜂窩織炎和血栓性靜脈炎，顯著降低生活質(zhì)量。現(xiàn)有的方法是口服藥物和外用藥膏只能在真菌感染部位達到暫時有效的藥物濃度，導(dǎo)致對甲真菌病的治療效果有限。然而，對于甲真菌病，理想的治療方法普遍認為是：(1)、將抗真菌藥物直接引入感染部位；(2)、有限的皮內(nèi)持續(xù)釋放且長期維持有效藥物水平；(3)、監(jiān)測藥物水平維持的檢測系統(tǒng)；(4)、真菌感染部位周圍以最低水平的炎癥反應(yīng)。因而如何實現(xiàn)理想的治療甲真菌病的效果一直是醫(yī)學(xué)界和藥物學(xué)界研究熱點和難點。

 

【成果簡介】

 

近日，加州大學(xué)伯克利分校的Paul S. Weiss教授和Hsian-Rong Tseng教授、南加州大學(xué)的陳凱教授、國立臺灣大學(xué)的Hsu Cheng-Chih教授以及復(fù)旦大學(xué)的汪長春教授（共同通訊作者）等報道了一種封裝有酮康唑的具有熒光的交聯(lián)超分子納米顆粒(KTZ⊂c-FSMNPs)作為治療甲真菌病的皮內(nèi)注射控制釋放溶液。采用兩步合成法制備出各種的KTZ⊂c-FSMNPs。初始特征顯示尺寸為4800 nm的KTZ⊂c-FSMNPs展現(xiàn)出KTZ封裝效率和容量高，優(yōu)異的熒光性質(zhì)，和持續(xù)KTZ釋放。隨后，使用4800 nm的KTZ⊂c-FSMNPs的小鼠模型體內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)通過創(chuàng)傷區(qū)皮下注射KTZ⊂c-FSMNPs。從以下方法：(i)、體內(nèi)熒光成像技術(shù)；(ii)、HPLC定量測定KTZ的殘余量；(iii)二維電泳/電離質(zhì)譜成像研究在創(chuàng)傷區(qū)域的皮下KTZ的分布；(iv)通過組織學(xué)來評估局部的炎癥反應(yīng)和生物相容性。獲得的結(jié)果表明4800 nm 的KTZ⊂c-FSMNPs可以作為一種有效的治療甲真菌病的方法。研究成果以題為“Cross-Linked Fluorescent Supramolecular Nanoparticles for Intradermal Controlled Release of Antifungal Drug—A Therapeutic Approach for Onychomycosis”發(fā)表在國際著名期刊ACS Nano上。

 

【圖文導(dǎo)讀】

 

圖一、KTZ⊂c-FSMNPs的制備和作用機理

  

（a）兩步合成方法用于制備KTZ⊂c-FSMNPs；

（b）通過創(chuàng)傷區(qū)皮下注射KTZ⊂c-FSMNPs的作用機理示意圖。 

 

圖二、KTZ⊂FSMNPs的尺寸控制表征 

（a） DLS數(shù)據(jù)表明KTZ⊂c-FSMNPs的尺寸和 Ad-PAMAM /CD-PEI的混合比例的關(guān)系。；

（b） 增加藥物的濃度0.04 mg/mL-0.4 mg/mL 測定KTZ⊂FSMNPs封裝藥物的效率和容量；

（c）KTZ⊂FSMNPs的TEM圖；

（d）KTZ⊂FSMNPs的SEM尺寸和 Ad-PAMAM / CD-PEI的比例。

 

圖三、KTZ⊂c-FSMNPs的微米尺寸的形成和表征 

（a） BS3作為交聯(lián)劑將680 nm KTZ⊂FSMNPs溶液形成微米級的KTZ⊂c-FSMNPs；

（b） 在交聯(lián)劑BS3的不同濃度下KTZ⊂FSMNPs的不同尺寸的TEM圖； 

（c） 對比free MPS-PPV、680 nm KTZ⊂FSMNPs和4800 nm KTZ⊂c-FSMNPs的吸收光譜；

（d） 對比free MPS-PPV、680 nm KTZ⊂FSMNPs和4800 nm KTZ⊂c-FSMNPs的發(fā)射光譜；

（e） 在37°C、 50%人類血清的條件下持續(xù)振動14 d，通過引入680 nm KTZ⊂FSMNPs和4800 nm KTZ⊂c-FSMNPs對 KTZ封裝能力為9.4 wt %。

 

圖四、KTZ⊂c-FSMNPs封裝KTZ之后熒光強度變化和KTZ殘余量 

（a） 在三種不同光照射下三個不同數(shù)量的KTZ⊂c-FSMNPs在小鼠表皮上三個相鄰位置的效果；

（b） 熒光強度和KTZ殘余量與KTZ⊂c-FSMNPs在針刺處的量的線性關(guān)系。

 

圖五、KTZ⊂c-FSMNPs的皮下滯留研究 

（a） 利用兩種光照射14 d在小鼠皮膚上三個相鄰位置創(chuàng)區(qū)注射2.0 mg的KTZ⊂c-FSMNPs的效果；

（b） KTZ⊂c-FSMNPs在創(chuàng)傷區(qū)的量與KTZ殘余量和熒光信號隨時間的變化；

（c） KTZ的殘余量在創(chuàng)傷區(qū)的KTZ⊂c-FSMNPs和KTZ⊂FSMNPs，以及局部治療的KTZ油膏的量隨時間的變化；

（d） MALDI-MSI直接檢測刺傷下的皮下部位KTZ的含量；

（e） 創(chuàng)傷區(qū)皮膚切片，正常皮膚切片，free KTZ的MALDI-MS光譜；

（f） 在14 d后，H&E染色的KTZ⊂c-FSMNPs在小鼠創(chuàng)傷區(qū)皮下的累積量的組織切片圖。

 

【小結(jié)】

 

通過兩步合成方法成功的制備出KTZ⊂c-FSMNPs。比較KTZ⊂FSMNPs和KTZ⊂c-FSMNPs的尺寸、封裝效率/容量、光物理性質(zhì)和KTZ控釋情況，得出4800 nm KTZ⊂c-FSMNPs用作為小鼠模型體內(nèi)研究。同時，利用(i) 體內(nèi)熒光成像技術(shù)監(jiān)測時間熒光衰變；(ii) HPLC定量檢測皮膚組織內(nèi)的KTZ殘余量；(iii) MALDI-MSI映射皮下注射KTZ在創(chuàng)傷區(qū)的分布；(iv) 組織學(xué)評估局部的炎癥反應(yīng)和生物相容性。結(jié)果顯示4800 nm KTZ⊂c-FSMNPs皮內(nèi)注射能有效的治療甲真菌病。這將允許微創(chuàng)、局部和持續(xù)地將治療藥物直接運送到疾病部位，最大限度地提高藥物的治療效果，避免系統(tǒng)性毒性和局部藥物濃度不足的問題。此外，這些c-FSMNP載體可以用于治療廣泛的臨床頑固性皮膚病，提供有效的局部藥物濃度。臨床用KTZ⊂c-FSMNPs為甲真菌病患者治療正在進行中，有希望提供一個持續(xù)的有效治療方法，且利用c-FSMNP載體可以來治療臨床中其它頑固的皮膚病。