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本文結(jié)合國(guó)際上主要國(guó)家或地區(qū)關(guān)于傳統(tǒng)草藥的管理辦法，對(duì)我國(guó)將實(shí)施的中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)中的安全性管理和質(zhì)量要求進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，為讀者客觀認(rèn)識(shí)中藥經(jīng)典名方制劑的安全性提供參考。

國(guó)際上對(duì)傳統(tǒng)草藥注冊(cè)的管理

世界衛(wèi)生組織（WHO）《世衛(wèi)組織2014-2023年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略》中指出，世界上幾乎每個(gè)國(guó)家都可找到傳統(tǒng)和補(bǔ)充醫(yī)學(xué)，而且對(duì)它的服務(wù)需求正在不斷增長(zhǎng)。質(zhì)量可靠、安全有效的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有助于實(shí)現(xiàn)確保人人獲得衛(wèi)生保健的目標(biāo)。在衛(wèi)生保健和疾病預(yù)防與治療方面，尤其針對(duì)慢性病，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有很長(zhǎng)的歷史。草藥是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要實(shí)施憑借，由于其安全性和有效性在應(yīng)用歷史中已經(jīng)得到一定程度的證實(shí)，因此，很多國(guó)家和地區(qū)都根據(jù)各自的情況，對(duì)傳統(tǒng)草藥的注冊(cè)申請(qǐng)給予了一定的簡(jiǎn)化要求或放寬標(biāo)準(zhǔn)。

日本漢方醫(yī)學(xué)是中醫(yī)學(xué)由中國(guó)傳入日本后經(jīng)過(guò)不斷實(shí)踐和發(fā)展形成的日本傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。漢方制劑主要分為“醫(yī)用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”。其中，醫(yī)用漢方制劑須由醫(yī)生開(kāi)處方，在醫(yī)院的藥局或調(diào)劑藥局買藥；一般用漢方制劑由民眾在各類藥局自行購(gòu)買使用。絕大多數(shù)醫(yī)用漢方制劑亦可作為一般用漢方制劑流通。漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》，市售所有漢方制劑的處方基本來(lái)源于此。《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》最初由日本厚生勞動(dòng)省組織行業(yè)專家確定備選處方，經(jīng)過(guò)日本中央藥事委員會(huì)討論、征求意見(jiàn)后于1975 年頒布，經(jīng)過(guò)2012 年的最近一次增補(bǔ)后，目前共收錄處方294 個(gè)。這些處方絕大多數(shù)出自《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》《萬(wàn)病回春》《外臺(tái)秘要方》《千金方》等中醫(yī)經(jīng)典名著，同時(shí)也收錄了少量日本當(dāng)?shù)氐呐R床經(jīng)驗(yàn)方。

《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》是日本漢方藥研究及生產(chǎn)的基礎(chǔ)，在只以水為提取溶劑的前提下，任何企業(yè)可在基準(zhǔn)規(guī)定藥材配伍量的范圍內(nèi)自主確定藥材配伍量、選擇劑型、制定工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并免除藥理和臨床研究而直接申請(qǐng)生產(chǎn)。對(duì)于未收錄進(jìn)《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》內(nèi)的、于1968-2015 年批準(zhǔn)生產(chǎn)的漢方制劑，其他企業(yè)申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)只需要進(jìn)行工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，在不增添水以外的提取溶劑時(shí)，也無(wú)須提供藥理和臨床研究資料。

2004 年，歐盟議會(huì)和理事會(huì)根據(jù)傳統(tǒng)草藥的特點(diǎn)和在歐盟國(guó)家的使用情況，頒布了主要針對(duì)傳統(tǒng)草藥注冊(cè)管理的第2004/24/EC 號(hào)法令。該法令是對(duì)歐盟人用藥品第2001/83/EC 號(hào)法令的修訂和補(bǔ)充，主要提出了對(duì)滿足要求的傳統(tǒng)草藥實(shí)施簡(jiǎn)化注冊(cè)的管理規(guī)定和技術(shù)要求。法令中規(guī)定對(duì)于不必醫(yī)生診斷、處方、監(jiān)督，并按一定的規(guī)格和劑量使用的口服、外用或吸入傳統(tǒng)草藥制劑，滿足申請(qǐng)注冊(cè)前已有至少30 年的藥用歷史，其中包括在歐共體內(nèi)已有至少15 年的使用歷史的，可證明產(chǎn)品傳統(tǒng)使用的數(shù)據(jù)充分、特定條件下應(yīng)用產(chǎn)品安全可靠、藥理作用或療效比較明確等條件時(shí)，歐共體內(nèi)部的注冊(cè)登記企業(yè)在申請(qǐng)?jiān)搨鹘y(tǒng)草藥注冊(cè)時(shí)可減免進(jìn)行臨床和臨床前實(shí)驗(yàn)。此外，歐洲醫(yī)藥管理局（European Medicines Agency，EMA）2010 年發(fā)布的《植物藥品行動(dòng)計(jì)劃2010-2011》（Action Plan for Herbal Medicines 2010-2011）中提出建議將簡(jiǎn)化注冊(cè)擴(kuò)展至其他傳統(tǒng)產(chǎn)品，包括一些動(dòng)物來(lái)源的藥品。

美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004 年發(fā)布了《植物藥產(chǎn)品工業(yè)指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products），指出：對(duì)在美國(guó)有較長(zhǎng)使用時(shí)間的一些植物藥產(chǎn)品（包括源自植物、藻類、大型真菌類以及這些組合的產(chǎn)品），在其安全性和有效性得到認(rèn)可的條件下，可以在非處方藥（over-the-counter，OTC）專論體系下或新藥申報(bào)（new drug applications，NDAs）體系下申報(bào)。2016 年，F(xiàn)DA 藥品審評(píng)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 發(fā)布了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），旨在對(duì)植物藥的注冊(cè)技術(shù)要求進(jìn)行修改和細(xì)化。

在該版指南中，植物藥的定義中增加了“含有動(dòng)物或動(dòng)物部位和/ 或礦物的產(chǎn)品，如果它們?cè)趥鹘y(tǒng)植物產(chǎn)品中是微量成分（如中醫(yī)藥學(xué)、印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)），則不在排除之列”的規(guī)定。根據(jù)指南要求，植物藥在OTC 專論體系下和NDA 申報(bào)體系下的上市申請(qǐng)均需要提供臨床研究數(shù)據(jù)。其中，申報(bào)前植物藥的人用史（包括作為食物或食品補(bǔ)充劑的歷史）所提供的安全性信息應(yīng)給予考慮。FDA 針對(duì)植物藥的特點(diǎn)，將申請(qǐng)初期臨床試驗(yàn)（I 期和II 期臨床試驗(yàn)）的技術(shù)要求適當(dāng)降低，即對(duì)于大多數(shù)植物藥在該階段不要求必須保證其特征（化學(xué)、制造、控制）；同時(shí)，對(duì)于之前在美國(guó)以食品補(bǔ)充劑身份合法上市的植物產(chǎn)品，在沒(méi)有任何已知安全性問(wèn)題，且劑量與當(dāng)前使用劑量大致相同時(shí)，可以在申請(qǐng)初期臨床試驗(yàn)時(shí)不提供更多的臨床前藥理、毒理研究材料。

中藥經(jīng)典名方簡(jiǎn)化注冊(cè)審批的安全性考量

中藥經(jīng)典名方來(lái)源于古代醫(yī)籍記載，具有很長(zhǎng)時(shí)間的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，安全性和有效性已基本得到了實(shí)踐的證實(shí)，對(duì)其實(shí)施簡(jiǎn)化注冊(cè)管理方法是合理的。為了避免經(jīng)典名方簡(jiǎn)化注冊(cè)審批帶來(lái)的安全性問(wèn)題，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在制定規(guī)定時(shí)對(duì)藥方選擇、制備方法、給藥途徑、用藥劑量、功能主治表述、適用人群、生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)等多方面進(jìn)行了限定。另外，每個(gè)經(jīng)典名方制劑均需開(kāi)展遵循GLP 規(guī)范的非臨床安全性研究，系統(tǒng)、客觀、全面地評(píng)價(jià)中藥的安全性，以保證臨床用藥安全。

適用于簡(jiǎn)化審批的經(jīng)典名方具有嚴(yán)格的選定標(biāo)準(zhǔn)，只有被列入《古代經(jīng)典名方目錄》的中藥復(fù)方制劑可以實(shí)行。根據(jù)2017 年3 月國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的“古代經(jīng)典名方目錄制定的遴選范圍和遴選原則”征求意見(jiàn)的通知，入選目錄的藥方應(yīng)滿足“目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色及優(yōu)勢(shì)；古代中有較多記載及醫(yī)案證據(jù)，現(xiàn)代文獻(xiàn)中有較多臨床及實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道；得到中醫(yī)臨床進(jìn)一步凝練、權(quán)威專家廣泛認(rèn)可；各類中醫(yī)藥教材中廣為收錄等”要求。因此，《古代經(jīng)典名方目錄》是經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家中醫(yī)藥管理局組織專家組，對(duì)清代及清代以前有代表性的經(jīng)典古醫(yī)籍（1911 年前出版）進(jìn)行深入的文獻(xiàn)研究和廣泛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用調(diào)研后嚴(yán)格遴選的。入選的經(jīng)典名方均出自古代經(jīng)典醫(yī)籍或有代表性的古醫(yī)籍，為各代醫(yī)家長(zhǎng)期使用并沿用至今，且在現(xiàn)代臨床仍然廣泛應(yīng)用，有較多現(xiàn)代臨床研究報(bào)道，并在前期問(wèn)卷調(diào)查中得到臨床專家的普遍認(rèn)可。

同時(shí)，根據(jù)《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定的公告》，處方中不能含有配伍禁忌或藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有“劇毒”“大毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味；所有藥味及所涉及的藥材均有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)；制備方法與古醫(yī)籍記載基本一致；除湯劑可制成顆粒劑外，劑型應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述，與古代醫(yī)籍記載基本一致；適用范圍不包括傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。所有組方中藥的制備方法需與典籍記載基本一致，避免出現(xiàn)由于藥材炮制、處理不當(dāng)而導(dǎo)致的安全性問(wèn)題；而用藥劑量和給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，則可防止出現(xiàn)劑量和暴露量過(guò)高或組方藥味配伍不當(dāng)所造成的安全風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，存在較高安全性爭(zhēng)議的中藥注射劑、吸入劑等相對(duì)較新的非古籍記載劑型不會(huì)入選目錄。

《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定的公告》中指出：申請(qǐng)注冊(cè)的經(jīng)典名方功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述，與古代醫(yī)籍記載一致。藥材品種誤用、炮制不當(dāng)、不合理長(zhǎng)期服藥、配伍不當(dāng)、藥證不符等是造成近年來(lái)中藥群體不良反應(yīng)的重要原因。例如，20 世紀(jì)90 年代發(fā)生的比利時(shí)婦女在服用減肥藥后出現(xiàn)嚴(yán)重腎臟毒性，其原因主要是由于防己科“防己”被錯(cuò)誤地用成了馬兜鈴科“廣防己”；而毛茛科“川木通”被錯(cuò)誤地用成了未經(jīng)合理炮制的馬兜鈴科“關(guān)木通”，是造成國(guó)內(nèi)龍膽瀉肝丸腎毒性事件的主要原因；近年來(lái)發(fā)生的何首烏肝毒性事件被認(rèn)為主要是由于炮制工藝不規(guī)范、用藥劑量過(guò)大、用藥周期過(guò)長(zhǎng)及不合理配伍引起的；20 世紀(jì)90 年代日本發(fā)生的小柴胡湯引起間質(zhì)性肺炎、肝硬化及肝癌患者應(yīng)用后病情加重的事件則與不按照傳統(tǒng)辨證施治而單純套用西醫(yī)用藥有關(guān)。

因此，嚴(yán)格遵照古代醫(yī)籍記載進(jìn)行經(jīng)典名方復(fù)方制劑的制備和使用，是保證其安全性的重要基礎(chǔ)。目前已公布的第一批古代經(jīng)典名方目錄含來(lái)源于漢代至清代的37 本古代醫(yī)籍的100 個(gè)代表方，包括湯劑、煮散、散劑和膏劑4 種經(jīng)典的中藥劑型，其中對(duì)所選復(fù)方的來(lái)源、處方、制法及用法皆有按古籍記載的詳細(xì)介紹，最大限度地減少了由于處理和使用不當(dāng)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。