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在生物檢測和成像領(lǐng)域，經(jīng)過科研工作者們十多年的努力與發(fā)展，AIE材料在生物檢測、生物成像和診療一體化等方面都表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢，因此吸引了更多來自生物領(lǐng)域科學(xué)家的目光。近五年來，關(guān)于AIE材料在生物檢測和成像的文章發(fā)表數(shù)量和引用總量穩(wěn)固增加。從2012年到現(xiàn)在，已經(jīng)有大于600篇關(guān)于AIE材料在生物檢測和成像的SCI論文發(fā)表。本文將以這九篇文獻(xiàn)來梳理和回顧AIE材料近十年以來在生物檢測和成像領(lǐng)域的發(fā)展。

【開創(chuàng)篇】

 

2010年，香港科技大學(xué)的唐本忠院士課題組利用雙邊修飾磺酸鹽的四苯基乙烯（BSPOTPE）實現(xiàn)了對人血清蛋白（HSA）的檢測和構(gòu)象追蹤。BSPOTPE的水溶性非常好，因而在水溶液中幾乎沒有熒光。當(dāng)BSPOTPE與HSA結(jié)合，BSPOTPE會嵌入HSA的疏水腔中，因此四苯基乙烯的苯環(huán)運動受限，熒光增強。BSPOTPE可檢測0-100nM濃度范圍內(nèi)的HSA，檢測限可達(dá)1nM。

 

小結(jié)：這一時期的探針特異性較差，依靠四苯基乙烯的疏水性質(zhì)與蛋白質(zhì)疏水腔的作用，其他疏水性蛋白會對檢測結(jié)果造成較大的影響，因此在后續(xù)工作中，在探針特異性較差的問題上做了很大的改進(jìn)。

 

 

2012年，新加坡國立大學(xué)的劉斌教授課題組首次將一段有識別性的多肽cRGD連接在四苯基噻咯上（TPS-2cRGD），實現(xiàn)了對整合素的特異性檢測。整合素是很多腫瘤的生物標(biāo)記，并且也是cRGD的受體。cRGD通過點擊反應(yīng)連接到四苯基噻咯上，cRGD本身較好的水溶性會大大降低四苯基噻咯在水中的背景熒光。當(dāng)cRGD與整合素特異性結(jié)合，熒光增強。TPS-2cRGD在整合素的檢測上有很好的特異性和靈敏度，檢測限可達(dá)0.5μg/mL.除了溶液態(tài)的定量檢測，TPS-2cRGD還可以與細(xì)胞膜上的整合素結(jié)合，實現(xiàn)特異性地癌細(xì)胞成像。

 

 

同年，劉斌教授課題組報道了另外一種多肽與AIEgen結(jié)合的探針，TPE-KDVED-Ac。TPE-KDVED-Ac是由疏水的TPE熒光生色團和親水的KDVED多肽部分組合而成，因而在水溶液中熒光背景很低。當(dāng)半胱天冬酶與探針作用時，DVED-Ac序列會從TPE-KDVED-Ac上脫落，剩下的部分因為水溶性較差，在水溶液中聚集，熒光強度明顯增強。因此TPE-KDVED-Ac可以實現(xiàn)半胱天冬酶的特異性檢測和實時追蹤細(xì)胞凋亡。

 

小結(jié)：相對于傳統(tǒng)ACQ材料而言，AIE材料最大的特點是在單分子狀態(tài)下，熒光較弱甚至不發(fā)光，而在聚集狀態(tài)下，發(fā)光顯著增強。因此早期的AIE探針的設(shè)計的主要思路是，水溶性的AIE探針分散在水環(huán)境中，不發(fā)光；而與被檢測物作用以后，水溶性發(fā)生改變或者與被檢測物結(jié)合導(dǎo)致分子內(nèi)運動受阻，因而熒光增強，從而達(dá)到檢測的目的。這一時期的AIE探針的功能還比較單一，主要在溶液態(tài)特異性地檢測某種物質(zhì)或者對細(xì)胞進(jìn)行特異性成像。

【發(fā)展篇】

 

2012年，唐本忠院士課題組和劉斌教授課題組合作首次利用牛血清蛋白（BSA）作為聚合物基底，負(fù)載近紅外AIE染料，合成了AIE納米粒子。這種負(fù)載AIE染料的BSA納米粒子具有十分均一的尺寸，并在MCF-7細(xì)胞成像和小鼠腫瘤成像中表現(xiàn)出很高的熒光強度和很低的細(xì)胞毒性。除此之外，這些AIE納米粒子由于腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR），表現(xiàn)出很好的癌細(xì)胞吞噬效果和活體腫瘤靶向能力。

 

小結(jié)：相較于普通有機小分子成像而言，納米粒子具有光穩(wěn)定性更強、尺寸可控性更好、表面修飾更容易等優(yōu)點，因此在成像領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。而傳統(tǒng)的ACQ材料，在聚集狀態(tài)會有熒光自猝滅的缺點，因而限制了其在納米粒子成像中的應(yīng)用。因此，AIE納米粒子成像結(jié)合了AIE材料和納米粒子的優(yōu)點，受到了廣泛的關(guān)注。

 

 

2012年，新加坡國立大學(xué)的劉斌教授課題組報導(dǎo)了AIE納米粒子的雙光子成像，實現(xiàn)了對血管的實時成像。這個工作報導(dǎo)的納米粒子具有很小的尺寸，可達(dá)33nm，并且擁有較大的雙光子吸收截面，可達(dá)63000GM。AIE納米粒子的雙光子成像表現(xiàn)出很高的膠束穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性和活體低毒性，在活體成像方面有廣闊的應(yīng)用前景。

 

小結(jié)：與單光子成像相比，多光子成像在組織穿透能力、生物體保護(hù)、信噪比和時空分辨率上均有很好的表現(xiàn)。多光子成像要求材料具有較大的多光子吸收截面，而很多AIE材料可以滿足這個要求。和商業(yè)的多光子成像材料相比，AIE材料具有更好的光穩(wěn)定性，在成像上具有更好的應(yīng)用前景。

 

 

2012年，唐本忠院士課題組設(shè)計合成了一個可以特異性靶向細(xì)胞線粒體的染料TPE-TPP。TPE-TPP可以特異地靶向細(xì)胞線粒體，與商用染料的重疊系數(shù)高達(dá)0.96。和商業(yè)染料相比，TPE-TPP具有更好的光穩(wěn)定性，因此未來在細(xì)胞器染色上會有很廣闊的應(yīng)用。

 

小結(jié)：和初期AIE探針相比，一方面這一時期的AIE探針從設(shè)計上已經(jīng)在思考如何利用AIE材料相較于傳統(tǒng)熒光材料的優(yōu)勢；另一方面，AIE探針材料的應(yīng)用也有了相當(dāng)大的擴展，從單一的檢測擴展到成像方面，可以說這一時期的AIE探針的發(fā)展是很大的。但是這一時期的AIE探針功能上依然很單一。

【進(jìn)階篇】

 

2014年，新加坡國立大學(xué)的劉斌教授課題組設(shè)計了一種可靶向癌細(xì)胞的診療體系。這個診療體系由兩種藥物（順鉑和阿霉素）、TPE和靶向癌細(xì)胞的多肽組成。阿霉素的吸收光譜和TPE的發(fā)射光譜重疊度很高，因此兩者之間可以形成熒光共振能量轉(zhuǎn)移體系。TPE發(fā)出的熒光被阿霉素所吸收。當(dāng)診療系統(tǒng)完整時，TPE的發(fā)光不能被觀察到；當(dāng)診療系統(tǒng)在癌細(xì)胞環(huán)境中被破壞時，TPE的發(fā)光可以被檢測到，這時，釋放出阿霉素和順鉑，達(dá)到癌癥治療的目的。這個體系成功將癌癥的診斷和藥物治療結(jié)合在一起，并實現(xiàn)了藥物釋放和分布的可視化。

 

小結(jié)：將診斷成像和治療效果整合到一個體系內(nèi)，可以使藥物的釋放和分布情況被追蹤，實時且原位評估藥物的治療效果。這樣的“診療一體化”研究在臨床和材料領(lǐng)域都受到了廣泛的關(guān)注。

 

 

2013年，香港科技大學(xué)的唐本忠院士課題組和新加坡國立大學(xué)的劉斌教授課題組合作，設(shè)計合成了一種用于雙模態(tài)成像的納米粒子。這種納米粒子由在近紅外發(fā)光的AIE染料和Gd組成，可同時實現(xiàn)近紅外成像和核磁共振成像。這種納米粒子在穿膜肽的作用下進(jìn)入細(xì)胞，Gd提供的核磁共振成像可實現(xiàn)癌細(xì)胞在體內(nèi)的精準(zhǔn)分布，而AIE染料所實現(xiàn)的紅外成像可提供單細(xì)胞水平的信息，為后續(xù)AIE探針在多模態(tài)成像領(lǐng)域的發(fā)展提供了一定的基礎(chǔ)。

 

小結(jié)：每一種單一的成像模式都具有各自的優(yōu)點和缺點。當(dāng)幾種不同的成像模式整合到一個體系內(nèi)時，它們之間就會形成一種互補的關(guān)系，達(dá)到“1+1>2”的效果。將兩種或多種功能整合到一個單一的探針上時，這個探針的設(shè)計難度也會增加。

 

 

2014年，中科院化學(xué)所的張德清教授課題組設(shè)計合成了一種發(fā)紅光的AIE探針TPE-red-2AP2H。多肽使AIE探針的背景熒光大大降低，可實現(xiàn)癌細(xì)胞的靶向成像。除此之外，TPE-red-2AP2H本身是一個光敏劑，電子從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)的過程中，與氧氣作用，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的單線態(tài)氧，起到殺死癌細(xì)胞的作用。因此這個探針在特異性成像的同時也起到了治療的效果。

 

小結(jié)：這一時期的AIE探針相比于上一個階段，在功能上有了明顯的變化。從單一的成像或者檢測，過渡到檢測與成像為一體，診斷與治療于一身的階段。探針的設(shè)計也更加的復(fù)雜，也從單一的以科學(xué)研究為目的過渡到應(yīng)用上。