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嘉峪檢測網(wǎng) 2018-07-27 17:12
本文整理自評審五部：葉成紅課件。本文講述的醫(yī)療器械透析器產(chǎn)品評審要求、透析粉產(chǎn)品評審要求及評審時的注意事項。
一、腎臟的基本功能
內(nèi)分泌功能，生成尿液，排泄代謝產(chǎn)物。
二、原理
將患者的血液引出體外，利用透析原理，將血液中代謝廢物，利用透析原理，將血液中代謝廢物，過量溶質(zhì)清除，調(diào)節(jié)水，電解質(zhì)和酸堿平衡，再將凈化后血液重新回輸患者體內(nèi)的一種治療方法。
器械：透析器、透析粉、體外循環(huán)管路、動靜脈穿刺器、血液透析裝置、水處理系統(tǒng)等。
三、使用的標(biāo)準(zhǔn)
1 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》。幾個重要文件：研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、檢測報告、臨床評價。
2《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
四、研究資料
研究資料包括：有效期和包裝研究，生物相容性評價研究，動物研究，滅菌和消毒工藝研究，其他。
（一）產(chǎn)品性能研究
應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性，安全性指標(biāo)以及質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法，采用的標(biāo)準(zhǔn)及理論研究。
原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量的重要因素，應(yīng)明確產(chǎn)品各部分組成才來的化學(xué)名稱、分子量、型號等、提供原材料哦生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、外購協(xié)議、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及符合標(biāo)準(zhǔn)要求的檢測報告。原材料廠商質(zhì)量控制要求不一定符合企業(yè)預(yù)期申報產(chǎn)品實際要求。建議提供申報產(chǎn)品原材料完整配方。
（二）生物相容性評價研究
按照GB/T 16886.1-2011分類方法，透析器屬于與循環(huán)血液持久接觸產(chǎn)品。評價終點可參考GB/T 16886.1-2011附錄A。包括：細胞毒性、致敏、刺激、全身毒性反應(yīng)，遺傳毒性，血液相容性，亞慢性毒性。根據(jù)材料不同，可附加慢性毒性及致癌性研究。
根據(jù)《食品藥品監(jiān)督總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械盒體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知食藥監(jiān)械管》，開展生物學(xué)試驗，應(yīng)委托具有醫(yī)療器械資質(zhì)認定，在其承檢范圍之內(nèi)的生物實驗室按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行試驗。國外實驗室出具的生物學(xué)試驗報告，應(yīng)附有國外實驗室表明符合GLP實驗室要求的質(zhì)量保證文件。
（三）滅菌和消毒工藝研究
應(yīng)明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌報告。GB 18279.1-2005醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求；GB 18280.1-2015醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求。殘留毒性：如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。針對環(huán)氧乙烷滅菌，要考慮產(chǎn)品特點，確定殘留量可接受數(shù)值，具體可參考ISO 10993-7:2016醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分 ：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量
（四）有效期和包裝研究
1、有效期的確定：如適用，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗證報告
2、對于有限次重復(fù)使用的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)提供使用次數(shù)驗證資料。
3、包裝及包裝完整性;在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。
（五）動物研究
對于新材料，特別是新透析膜材料產(chǎn)品，建議增加動物試驗研究。
YY 0053-2016《血液透析機相關(guān)治療 血液透析器、血液透析率過期、血液濾過器和血球濃縮器》技術(shù)要去中應(yīng)明確產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特特點：1、提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖；2 表明個組件材質(zhì)信息；3 提供各產(chǎn)品基本特征；4 注意注冊單元劃分。
技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品性能要求及測試方法：1、主要包括機械性能、溶質(zhì)清除率、超濾率、血室容量、篩選系數(shù)、超濾系數(shù)等。2、新版標(biāo)準(zhǔn)對于超濾率測試更新了方法，企業(yè)特別注意。
機械性能
1 主要包括結(jié)構(gòu)；2 企業(yè)應(yīng)明確各自產(chǎn)品最大正壓和負壓。
溶質(zhì)清除率
1、透析器主要評價指標(biāo)之一，評價對毒素清除能力；2、清除率與透析液及血液流速相關(guān)；；3、常用尿素、肌酐、磷酸鹽、維生素B12、微球蛋白高通測試；4、測試應(yīng)覆蓋企業(yè)宣稱的透析液及血液流速范圍。
超濾率
1、透析器主要評價指標(biāo)之一，評價對水超濾能力；2、超濾率與跨膜壓及血液流速相關(guān)；3、測試硬覆蓋企業(yè)宣稱的透析液及血液流速范圍；4、新版標(biāo)準(zhǔn)中要求明確超濾系數(shù)，注意超濾系數(shù)測試方法；5、超濾系數(shù)是不完善的。
注冊檢測報告
1、產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)設(shè)計能代表申報產(chǎn)品其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品；2、膜材料和結(jié)構(gòu)相同的同一注冊單元不同膜面積產(chǎn)品，可選擇產(chǎn)品進行物理性能的注冊檢驗；3、典型聲明應(yīng)從產(chǎn)品的材料、工藝、結(jié)構(gòu)及適用范圍等方面論證，而非產(chǎn)量等。
臨床評價
臨床評價應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床評價技指導(dǎo)原則》進行。如采用同品種比較，應(yīng)根據(jù)指導(dǎo)原則附件2要求進行一一比對。
臨床試驗
如進行臨床試驗，應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求進行。可參考《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。
臨床試驗注冊事項
試驗方案;對照組選擇應(yīng)合理；各中心方案應(yīng)一致；試驗組和對照組應(yīng)隨機分配，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求；記錄應(yīng)完整詳盡。2、對照組材料、膜面積應(yīng)相似。3、臨床型號應(yīng)選擇透析器膜面積的型號小于1.5平方米、大于1.5平方米分別進行臨床試驗。
評價指標(biāo)
1、一般指標(biāo)，血常規(guī)。2、生化指標(biāo)、血醬肌酐、尿素氮、鉀、鈉、鈣、氯、磷、二氧化碳分壓、白蛋白、球蛋白、C—反應(yīng)蛋白、高通量透析器。3、主要評價指標(biāo)：透析器肌酐、尿素氮清除率、下降率。4、次要評價指標(biāo)：整體透析肌酐；尿素氮清除率；尿素下降率；超濾率、血磷；C反應(yīng)蛋白，血氣，產(chǎn)品順應(yīng)性；5、生物相容性試驗：透析開始后15min白細胞，血小板下降率。
評價方法
1、超濾率;超濾率=總除水量/治療時間；2、透析溶質(zhì)清除率，注：平穩(wěn)透析60min，固定工作狀態(tài)下血流量和透析液流量設(shè)置超濾率0或者10ml/min，同時從透析器靜脈端抽血，檢測肌酐，BNU，計算清除率；3、透析溶質(zhì)下降率：透析溶質(zhì)下降率=1-（透析后血濃度/透析前血濃度）%，注：測定下降率時，在透析開始和結(jié)束時抽血，停止超濾，血流量減至100ml/min后，停泵立刻從患者體內(nèi)抽血。
副反應(yīng)及處理預(yù)案
包括（預(yù)計本試驗中可能出現(xiàn)的副反應(yīng)及如何處理）：1、低血壓；2、過敏反應(yīng)；3、發(fā)燒、毒血癥、菌血癥、敗血癥等；4、溶血；5、出血；6、空氣栓塞；7、破膜漏血；8、其他意外。臨床試驗記錄應(yīng)準(zhǔn)確詳盡，包括產(chǎn)品名稱及其配套設(shè)備，治療程序，操作方法，使用的藥物或?qū)嶋H，肝素用量，治療參數(shù)的設(shè)定，觀察指標(biāo)，取樣時間與方式，副反應(yīng)及處理預(yù)案，試驗過程實時記錄，結(jié)束時處理，不良時間及處理措施等相關(guān)內(nèi)容。1、樣本量計算各參數(shù)應(yīng)提供充分依據(jù)。2、不能單純依靠p值判斷。3、對于非劣效試驗，注意95%置信區(qū)下限與非劣界值之間關(guān)系。
（六）研究資料之溶質(zhì)
1、所有租房的化學(xué)原料應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)要求。
2、化學(xué)原料應(yīng)具有固定供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，提供化學(xué)原料上市證明文件及供方資質(zhì)證書。
（七）研究資料之包裝材料
1、直接接觸濃縮物的包裝容器技術(shù)要求，建議參考,《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供注冊或證明文件，還應(yīng)包括：包裝材料的配方信息，包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件，企業(yè)接收包裝容器的驗收標(biāo)準(zhǔn)。包裝容器的全性能檢驗報告。
2、如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心帆布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性技術(shù)指導(dǎo)原則》，YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項目進行驗證，提供藥物相容性試驗研究數(shù)據(jù)。
（八）研究資料之穩(wěn)定性
1、濃縮物穩(wěn)定性驗證建議參考藥典中《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》中藥物制劑的要求提交驗證資料。包括所有型號和裝量產(chǎn)品，應(yīng)在實際儲運包裝狀況下，考核溫度，濕度，時間對濃縮物穩(wěn)定性的影響。觀察項目應(yīng)包括注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中條款和化學(xué)污染物分析，化學(xué)污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測指標(biāo)項目。
2、按照注冊標(biāo)準(zhǔn)中項目要求，給出濃縮物在不同考核時間段內(nèi)，不同溫度，不同濕度下溶質(zhì)濃度，不溶性微粒，微生物限度，內(nèi)毒素等項目的檢驗結(jié)果。干粉應(yīng)增加溶解時間比較結(jié)果。
3、實施穩(wěn)定性研究確定產(chǎn)品有效期。
（五）技術(shù)要求及注冊檢測
1、技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分理由，包括所有配方，裝量，濃縮液配置方式，透析用水和濃縮物之間的配比關(guān)系，所有的對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不使用“系列”、“等”的含糊用詞。
2、如有個別組分檢驗方法與標(biāo)準(zhǔn)適用方法不一致，標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定適用的檢驗方法。
3、透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學(xué)原料成分和比例，透析濃縮物提供狀態(tài)，濃縮物及透析用水配合比例，上述四者只要存在一種情況不同，應(yīng)分別通過全性能注冊檢測報告。
（十）臨床評價
1、透析液最終離子濃度或提供狀態(tài)不同，應(yīng)分別進行臨床驗證。需明確臨床試驗病例數(shù)，評價指標(biāo)，統(tǒng)計方法。采用多中心研究時各中心方案應(yīng)一致。
2、臨床操作應(yīng)符合《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，臨床評價應(yīng)合理并量化觀察項目，明確評價方法和統(tǒng)計學(xué)方法。
來源：嘉峪檢測網(wǎng)
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