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嘉峪檢測網(wǎng) 2018-07-31 16:53
ISO/TC 194自1989年成立以來，相繼制定了ISO 0993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)廣泛適用于人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械的生物學(xué)評價。
ISO 10993-1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》是在歐洲、美國、日本等一些發(fā)達(dá)國家的標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上運(yùn)用風(fēng)險分析發(fā)展而成的，體現(xiàn)了生物學(xué)家們在醫(yī)療器械評價領(lǐng)域中的新思維和新觀念，受到世界各國的普遍認(rèn)可。它是該標(biāo)準(zhǔn)中最為重要的綱領(lǐng)性部分，對于指導(dǎo)開展醫(yī)療器械生物學(xué)評價具有重要的指導(dǎo)意義。其作用不僅是用來指導(dǎo)生產(chǎn)方如何對醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評價，而且也為醫(yī)療器械生物安全性提供了管理指南。本文主要以GB/T 16886.1-2011的內(nèi)容為基礎(chǔ)，重點(diǎn)介紹該新標(biāo)準(zhǔn)在實施中應(yīng)注意的問題，以期幫助使用者更好的理解該標(biāo)準(zhǔn)，并在結(jié)合我國具體國情的基礎(chǔ)上，為我國開展醫(yī)療器械生物學(xué)評價提供指南。
一 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容簡介
GB/T 16886.1-2011把醫(yī)療器械分為與人體直接/間接接觸和與人體不直接/間接接觸兩類，其內(nèi)容不涉及人體不直接/間接接觸的材料和器械，也不涉及由于機(jī)械故障引起的生物學(xué)危害。在器械的總體設(shè)計中，除了生物性能以外，還應(yīng)考慮其他一些重要的材料特性。該標(biāo)準(zhǔn)對下列方面給出指南：醫(yī)療器械風(fēng)險管理框架內(nèi)知道醫(yī)療器械生物學(xué)評價的基本原則；按器械與人體接觸性質(zhì)和時間的一般分類；所有來源的相關(guān)數(shù)據(jù)的評價；建立的再風(fēng)險分析基礎(chǔ)之上的可用數(shù)據(jù)中缺陷的識別；醫(yī)療器械生物學(xué)安全分析所需其他數(shù)據(jù)組的識別；醫(yī)療器械生物學(xué)安全性的評定。
二 醫(yī)療器械生物學(xué)評價的基本原則
（一）醫(yī)療器械生物學(xué)評價應(yīng)遵循的原則
（1）材料或器械的選擇與評價應(yīng)遵循一定的評價程序；
（2）在設(shè)計階段就對材料的選擇和試驗程序進(jìn)行判斷并形成文件；
（3）專家評價的原則：生物學(xué)評價應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)并在醫(yī)療器械生物學(xué)評價方面具有長期實踐經(jīng)驗的專業(yè)人員進(jìn)行策劃、實施并形成文件。
（二）選擇器械材料時要注意考慮的因素
在醫(yī)療器械的設(shè)計過程中，設(shè)計者要首先考慮選擇何種材料。在確定所選用的材料之前，應(yīng)收集有關(guān)材料的信息，權(quán)衡各種材料的優(yōu)缺點(diǎn)。為保證最終產(chǎn)品在人體上使用的安全性，評價程序應(yīng)包括對所選材料的生物學(xué)評價。選擇器械材料時，為滿足器械的各種性能要求，就要考慮一下諸多因素：
（1）化學(xué)性能
（2）毒理學(xué)性能；
（3）物理學(xué)性能；
（4）電學(xué)性能；
（5）形態(tài)學(xué)性能；
（6）力學(xué)性能；
（7）其他性能。
在考慮一種材料與組織的相互作用時，不能絕然脫離開器械的總體設(shè)計。在于組織作用方面最好的材料未必一定能使器械有最好的性能。材料與組織間的作用僅是材料的一個特性。
注：一旦選定了材料，還要注意，器械的大小也會影響人體的危害程度。這也是生物學(xué)評價要考慮的方面，然而，迄今的標(biāo)準(zhǔn)都沒有涉及這方面的內(nèi)容。
（三）最終產(chǎn)品生物學(xué)評價應(yīng)考慮的因素
產(chǎn)品設(shè)計完成后，還要考慮最終產(chǎn)品的生物安全性。除材料外還有其他因素影響最終產(chǎn)品的生物安全性，這些因素至少應(yīng)包括：
（1）制造所用材料；
（2）預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物（環(huán)氧乙烷殘留見GB/T16886.7）；
（3）可溶出物質(zhì)；
（4）解產(chǎn)物；
（5）他組件及其在最終產(chǎn)品中的相互作用；
（6）終產(chǎn)品的性能與特點(diǎn)；
（7）終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)。
應(yīng)在進(jìn)行任何學(xué)試驗之前鑒別材料化學(xué)成分并考慮其化學(xué)表征，化學(xué)表征不屬于生物學(xué)試驗的項目，卻是醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系的重要組成部分。化學(xué)表征的結(jié)果，可能避免不必要的生物學(xué)試驗。同時，宜考慮器械的物理作用對生物相容性的影響。
（四）生物學(xué)評價試驗應(yīng)考慮的因素
1 器械作用類型
醫(yī)療器械最終產(chǎn)品潛在危害范圍很廣，對人體危害程度取決于對人體的作用類型，器械對人體的作用包括短期作用（如急性毒性、皮膚、眼或結(jié)膜刺激、致敏、溶血、血栓形成）和長期或特異性毒性作用。
2 器械分類
為了簡化試驗選擇，需根據(jù)器械與人體的接觸性質(zhì)、程度、時間、頻次，對器械進(jìn)行分類。不同接觸類型的器械應(yīng)用于人體時，對人體安全的影響是不同的，該標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)產(chǎn)品的接觸類型來選擇生物學(xué)試驗項目。
（五）確定生物學(xué)危害項目
確定器械類別以后，便可根據(jù)其分類按GB/T 16886.1-2011中的規(guī)定選擇評價試驗項目。
（六）生物學(xué)試驗的要求
一旦確定了器械需要進(jìn)行的生物學(xué)試驗，就應(yīng)在負(fù)荷GLP或GB/T 27025/ISO/IEC 17025要求的專業(yè)實驗室中進(jìn)行生物學(xué)試驗。為減少不必要的重復(fù)，節(jié)省動物資源，試驗用哪個遵循以下三個原則：
（1）在進(jìn)行體內(nèi)試驗前，應(yīng)盡可能地先進(jìn)行體外篩選試驗。
（2）按要求充分并合理地利用試驗動物資源，優(yōu)化試驗方案，降低試驗成本。
（3）對已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總和綜合分析。
（七）生物學(xué)性能的重新評價
器械的生物學(xué)評價不是只在器械研發(fā)階段才進(jìn)行。醫(yī)療器械材料來源、生產(chǎn)過程和用途等發(fā)生改變時，都可能影響產(chǎn)品的生物安全性。另外，即使時生物學(xué)評價表面其生物安全性良好的產(chǎn)品，也未必能保證產(chǎn)品最終臨床使用或長期使用的安全性。因此產(chǎn)品在投放市場后，在下列情況下還需要考慮重新進(jìn)行生物學(xué)評價：
（1）制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時；
（2）產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；
（3）存儲期內(nèi)最終產(chǎn)品中的任何變化；
（4）產(chǎn)品用途改變時；
（5）有跡表明產(chǎn)品用于retina產(chǎn)生副作用時。
需注意的是，重新評價是，應(yīng)當(dāng)盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件來進(jìn)行。
注：我國已出臺關(guān)于醫(yī)療器械生物學(xué)性能重新評價的文件。
三 醫(yī)療器械生物學(xué)評價分類
GB/T 16886.1-2001中對醫(yī)療器械分類，是出于醫(yī)療器械生物評價的考慮，與我國醫(yī)療器械管理分類有所不同。如無特殊說明，適用于所有生物學(xué)評價的標(biāo)準(zhǔn)。
一般來說，對同一種材料而言，接觸體表比植入體內(nèi)、短期接觸比持久接觸對人體的危害要小。由此可見，各種醫(yī)療器械由于與人體接觸的途徑和時間的不同，對其生物安全性要求也就不同。因此，標(biāo)準(zhǔn)要求在選擇生物學(xué)評價試驗項目之前，應(yīng)首先按器械接觸途徑和接觸時間對器械進(jìn)行分類，然后根據(jù)分類，選擇平試驗項目。GB/T 16886.1-2011中簡述了各種試驗的試驗總則及各試驗評價的基本內(nèi)容，具體試驗分別由GB/T 16886/ISO 10993其他部分的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
（一）總則
在考慮進(jìn)行試驗之前，需對現(xiàn)有的適用信息進(jìn)行分析，并與器械生物安全分析安全性分析所需的數(shù)據(jù)組進(jìn)行比較，以識別風(fēng)險評定完整數(shù)據(jù)組需要補(bǔ)充的其他數(shù)據(jù)或試驗。
GB/T 16886.2適用于任何體內(nèi)試驗。在下列情況下，不應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)試驗。
（1）可從先前所進(jìn)行過的相關(guān)研究中得出結(jié)果；
（2）現(xiàn)有的臨床前和臨床數(shù)據(jù)滿足生物學(xué)評價要求時，再進(jìn)行動物試驗就是不道德的。在分析一種材料以前的應(yīng)用于本次生物學(xué)評價的相關(guān)性時，宜考慮其歷史數(shù)據(jù)的置信水平。
ISO 10993-18：:2005中給出判定毒理學(xué)試驗還應(yīng)注意以下方面:
（1）試驗應(yīng)在無菌的最終產(chǎn)品上，或取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品上、或與最終產(chǎn)品同樣方式加工的材料上進(jìn)行；
（2）選擇試驗過程應(yīng)考慮
1）器械在正常使用時，與人體作用或接觸的性質(zhì)、程度、時間、頻次和條件；
2）最終產(chǎn)品配方中化學(xué)制劑毒理學(xué)活性；
3）最終產(chǎn)品配方中化學(xué)制劑毒理學(xué)活性；
4）如排除了可溶出化學(xué)物的存在，或化學(xué)成分已按GB/T 16886.17進(jìn)行安全使用的評價，并按YY/T 0316進(jìn)行了風(fēng)險評定，得知具有可接受的毒性，可能就不需要再進(jìn)行某些試驗。
5）器械表面積與患者身材大小的關(guān)系；
6）已有的文獻(xiàn)、非臨床試驗和經(jīng)驗方面的信息；
7）考慮試驗的靈敏性及其與有關(guān)生物學(xué)評價數(shù)據(jù)組的特異性；
8）本標(biāo)準(zhǔn)的主要目的是保護(hù)人類，其次是確保動物的福利并使動物的數(shù)量為最小。
（3）如果是制備器械的浸提液，所用溶劑及浸提條件宜在最終產(chǎn)品的性質(zhì)和使用以及試驗方法的預(yù)測性相適應(yīng)。
（4）適宜時，宜使用陽性對照和陰性對照；
（5）試驗結(jié)果不能保證器械無潛在的生物學(xué)危害，器械在臨床使用期間還應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)調(diào)差，認(rèn)真觀察器械對人體所產(chǎn)生的副反應(yīng)或不良事件。
（二）基本評價試驗
基本評價試驗時指一般情況下應(yīng)予考慮的基本生物學(xué)反應(yīng)試驗。包括：
1.細(xì)胞毒性試驗
該試驗采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，測定由器械、材料和其浸提液造成的細(xì)胞溶解，以及對細(xì)胞生產(chǎn)的抑制和其他影響。
該試驗屬體外試驗，能在短期內(nèi)檢出供試品對細(xì)胞新陳代謝功能的影響，對毒性物質(zhì)具有較高的敏感性。從而能快速篩選材料。因此為生物學(xué)試驗中首選試驗項目。
2.皮膚致敏試驗
該試驗采用一種適宜的動物模型測定器械、材料和其浸提液潛在的接觸致敏性。該試驗較為實用，因為即使是少量的可溶出物的使用或接觸也可能引起變應(yīng)性或致敏性反應(yīng)。該試驗屬體內(nèi)試驗，方法學(xué)相比較成熟，靈敏性較高，因此各類醫(yī)療器械必須評價的項目之一。但試驗復(fù)雜，耗用動物較少，條件要求高，用時長。因此，盡管該試驗適用范圍廣，仍應(yīng)慎重選用。局部淋巴結(jié)試驗時一種對動物保護(hù)方面有所改善的致敏試驗方法。與豚鼠致敏試驗相比，局部淋巴結(jié)試驗具有試驗周期短，重點(diǎn)更為客觀，所用試驗材料較少和免除注冊弗氏佐劑等優(yōu)點(diǎn)。
3.刺激試驗
該試驗采用一種適宜的動物模型，在皮膚、眼、黏膜等部位上測定器械、材料和其浸提液潛在的刺激作用。要測定器械，材料及其潛在可溶物的刺激作用，試驗的進(jìn)行應(yīng)與使用或接觸的途徑和持續(xù)時間相適應(yīng)。
4.皮內(nèi)反應(yīng)試驗
該試驗采用動物模型測定器械或材料的可溶出物經(jīng)皮的非特異性急性毒性作用。
5.急性全身毒性試驗
該試驗將器械、材料或其浸提液在24h一次或多次作用于一種動物模型，測定其潛在的危害作用。該試驗適用于器械中毒性可溶出物和降解產(chǎn)物吸收的情況。急性全身毒性試驗是根據(jù)器械的使用特性，將器械浸提液或材料揮發(fā)物在1d內(nèi)以靜脈注射，口服，腹腔注射或吸入，皮膚接觸等途徑作用于試驗動物體內(nèi)，通過觀察動物全身反應(yīng)來評價器械所釋放的毒性物質(zhì)的體內(nèi)試驗。該試驗具有試驗簡單、成本低、用時短等特點(diǎn)、主要適用于短期、長期外部接入和植入器械。全身毒性試驗還包括熱原試驗，檢測器械或材料浸提液的材料行致熱反應(yīng)，只做該項試驗尚不能區(qū)分熱原反應(yīng)是因材料本身還是因內(nèi)毒素污染所致。因此，若要評價器械材料是否釋放制熱性物質(zhì)時，應(yīng)設(shè)法愛出細(xì)菌內(nèi)毒素的影響。
6.亞慢性毒性試驗
該試驗在大于24h但不超過試驗動物壽命的10%的十幾件內(nèi)，測定器械、材料和其浸提液一次或多次作用或接觸對試驗動物的影響。有慢性毒性數(shù)據(jù)的材料可免做這類試驗，免試?yán)碛蓱?yīng)在最終報告中說明。試驗應(yīng)與器械實際接觸途徑和作用時間相適應(yīng)。該試驗相對于急性全身毒性試驗具有用時長，動物要求高，成本高，評價困難等特點(diǎn)，只有對持久接觸的器械才考慮做該項試驗。為減少試驗動物數(shù)量，國際標(biāo)準(zhǔn)建議，可將亞慢性全身毒性試驗方案擴(kuò)展為包括植入試驗方案，來評價亞急性，亞慢性全身和局部作用。
7.遺傳毒性試驗
該試驗采用哺乳動物或非哺乳動物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)，測定由器械、材料和其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變，以及DNA或基因的其他毒性。當(dāng)器械是用已知無遺傳毒性材料制造，或用適宜的分析方法能夠鑒定浸提液的全部主要成分五遺傳毒性，就不必進(jìn)行遺傳毒性試驗。需要用試驗愛評價醫(yī)療器械的遺傳毒性時，應(yīng)首先進(jìn)行一系列的體外試驗。試驗應(yīng)盡量從對DNA的影響，基因突變，染色體畸變?nèi)N水平反應(yīng)出對遺傳毒性的影響。如體外試驗中出現(xiàn)陽性結(jié)果，還應(yīng)進(jìn)行體外致突變試驗評價。
8 植入試驗
該試驗時用外科手術(shù)和介入法，將材料或最終產(chǎn)品的樣品植入或放入預(yù)定植入部位或組織內(nèi)，在肉眼觀察和顯微鏡檢查下，評價樣品對活體組織的局部毒性作用。試驗應(yīng)與接觸途徑和作用時間相適應(yīng)。GB/T 16886.6中建議，如果還需評價全身作用，為減少試驗動物數(shù)量，植入試驗方案可以擴(kuò)展到包括全身毒性試驗，亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗。
9 血液相容性試驗
該試驗用于評價血液接觸器械、材料或一個相應(yīng)的模型、系統(tǒng)對血液或血液分析成分的作用。特殊的血液相容性試驗，還可涉及成模擬臨床運(yùn)用是器械或材料的形狀，接觸方式和血流動態(tài)。
（三）考慮的評價試驗
這些評價試驗具有以下特點(diǎn)：
（1）試驗不具有普遍性，如生殖或發(fā)育毒性，生物降解；
（2）試驗復(fù)雜，周期長，費(fèi)用高；
（3）試驗方法不成熟，還處于發(fā)展階段。
選擇做這些試驗時宜在風(fēng)險評定的基礎(chǔ)上根據(jù)具體接觸性質(zhì)和接觸周期慎重考慮，考慮的評價試驗有：
1.慢性毒性試驗
該試驗是在不少于試驗動物壽命10%的時間內(nèi)，一次或多次將器械，材料和其浸提液作用于試驗動物，測定其對動物的影響。試驗應(yīng)與接觸途徑和作用時間相適應(yīng)。
為減少試驗動物數(shù)量，可將慢性全身毒性實驗方案擴(kuò)展為包括試驗方案，來評價慢性全省和局部作用。
2.致癌性試驗
該試驗是在試驗動物的壽命期內(nèi)，一次或多次將器械，材料和其浸提液作用于試驗動物，測定潛在的致腫瘤試驗，試驗應(yīng)與接觸途徑和作用時間相適應(yīng)。
3.生殖與發(fā)育毒性試驗
該試驗用于評價器械，材料和其浸提液對生殖功能，胚胎發(fā)育，以及對胎兒和嬰兒早期發(fā)育的潛在影響。試驗應(yīng)考慮器械的應(yīng)用位置。
4.生物降解試驗
在下列情況下應(yīng)考慮生物降解是檢驗：
1）器械設(shè)計成生物可降解的；
2）器械預(yù)期植入30d以上；
3）材料系統(tǒng)被公認(rèn)為人體接觸期間可能會釋放毒性物質(zhì)。
5.毒代動力學(xué)研究
該試驗用于評價某種已知具有毒性或其毒性是位置的化學(xué)物的吸收、分布、代謝和排泄。
在下列情況下應(yīng)考慮毒代動力學(xué)研究：
1）器械被設(shè)計成生物可吸收性的；
2）器械是持久接觸的植入物，并抑制或可能是生物可降解的或會發(fā)生腐蝕，和可瀝濾物有器械向外遷移；
3）在臨床使用中可能或已知有實際數(shù)量的潛在毒性或反應(yīng)性降解產(chǎn)物和可濾物從器械上釋放到體外。
6.免疫毒理學(xué)試驗
根據(jù)制造材料的化學(xué)性質(zhì)和提示免疫毒理學(xué)作用的原始數(shù)據(jù)，或如果任何化學(xué)物的潛在免疫原性是未知的情況下應(yīng)考慮免疫毒性試驗。
來源：嘉峪檢測網(wǎng)
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