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藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查是藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過。同GMP的要求一樣，主要涉及組織機(jī)構(gòu)和人員、設(shè)施與設(shè)備、原料輔料和包裝材料、樣品批量生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室等5個(gè)方面。

但是，在藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP多年后，仍有部分企業(yè)未將或很少將藥品研發(fā)部門納人GMP體系之中進(jìn)行管理，與GMP是藥品生產(chǎn)全員、全過程參與的宗旨有一定背離。本文介紹了藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核査及實(shí)施前后藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP體系建設(shè)的變化，旨在說明將藥品研發(fā)納入企業(yè)GMP管理體系的必要性及重要性，闡明藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查對促進(jìn)藥品研發(fā)融人GMP管理體系的促進(jìn)作用。

1、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核査介紹

近年來，國家和省級藥品監(jiān)督管理部門按照《藥品注冊管理辦法》和《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（國食藥監(jiān)注[2008]255號)，對新藥、仿制藥、生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝等的補(bǔ)充申請，實(shí)施藥品注冊研制現(xiàn)場核查和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查，從源頭上檢查企業(yè)在藥品研發(fā)階段的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性，將企業(yè)的藥品研發(fā)和批量生產(chǎn)有機(jī)結(jié)合起來，使之成為上市藥品生命全過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的一部分，從而助推了藥品生產(chǎn)企業(yè)將研發(fā)環(huán)節(jié)融人GMP體系之中，使參加過藥品注冊研制核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查的企業(yè)都逐漸自覺地將GMP體系納人研發(fā)的全過程。

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查的關(guān)鍵環(huán)節(jié)主要為人員、設(shè)施設(shè)備、原料輔料和包裝材料、樣品批量生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室等，與GMP認(rèn)證內(nèi)容基本一致。我國實(shí)施藥品注冊現(xiàn)場核査后，藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP管理體系發(fā)生了相應(yīng)的變化?，F(xiàn)就個(gè)人對這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)變化的理解和把握進(jìn)行簡單分析和比對。

2、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核査對藥品生產(chǎn)企業(yè)的影響

2.1由單一研發(fā)人員參與變?yōu)槿咳藛T參與

以往，大部分企業(yè)對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查的規(guī)定和要求理解不全面，片面認(rèn)為開展藥品注冊生產(chǎn)核查工作是企業(yè)研發(fā)部門的事，只與負(fù)責(zé)注冊和研制項(xiàng)目的人員有關(guān)，與生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員的關(guān)系不大；誤認(rèn)為這個(gè)時(shí)候所試制生產(chǎn)的產(chǎn)品還不能上市，對產(chǎn)品生產(chǎn)的要求較低，僅是研發(fā)人員借助車間的設(shè)備條件試制生產(chǎn)出產(chǎn)品而已，其質(zhì)量控制也應(yīng)由項(xiàng)目人員或研發(fā)部門的檢驗(yàn)人員負(fù)責(zé)，生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門的人員只需協(xié)助配合就可以了。形成僅有研發(fā)人員掌握檢査品種的生產(chǎn)和質(zhì)量控制并面對檢査；生產(chǎn)和質(zhì)量部門的人員并不清楚，不能全面反映產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)過程，無法判定其是否符合GMP的相關(guān)規(guī)定，是否能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。

現(xiàn)在，經(jīng)過藥品監(jiān)管部門對企業(yè)人員的培訓(xùn)和檢査，企業(yè)已基本意識到藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查是確保未來上市藥品生產(chǎn)與申報(bào)要求一致、準(zhǔn)確的重要保障，不僅研發(fā)人員要熟悉檢査藥品的物理化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)要素和質(zhì)量指標(biāo)控制；生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門的人員也要熟悉并始終如一地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品才是最重要的，并將研發(fā)部門設(shè)想成一個(gè)綜合性、多功能的生產(chǎn)車間，將質(zhì)量管理和質(zhì)量控制延伸到研發(fā)的全過程，納人企業(yè)GMP體系進(jìn)行有效管理，較好地解決了研發(fā)和生產(chǎn)脫節(jié)的問題。

2.2設(shè)施設(shè)備由小試轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄻有詳U(kuò)大生產(chǎn)

最初，企業(yè)為了新產(chǎn)品的研發(fā)試制，單獨(dú)設(shè)計(jì)建造了綜合小試車間（未進(jìn)行GMP認(rèn)證），為多劑型共用設(shè)施，未考慮實(shí)際生產(chǎn)和交叉污染等問題。

實(shí)施GMP以來，多數(shù)企業(yè)在生產(chǎn)設(shè)備上購買同大生產(chǎn)相似的小型生產(chǎn)設(shè)備，或?qū)⑦@些小型設(shè)備集中安排在生產(chǎn)線內(nèi)的一個(gè)房間，或與批量大生產(chǎn)設(shè)備同處各工序。

生產(chǎn)設(shè)施雖然符合要求了，但時(shí)常會出現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)不一定能滿足上市批量需要的情況；或用于生產(chǎn)的設(shè)備過小、型號與申報(bào)資料不一致；或者現(xiàn)場有多套生產(chǎn)設(shè)備，實(shí)際生產(chǎn)現(xiàn)場未使用申報(bào)的設(shè)備，甚至還缺少某些生產(chǎn)必需的設(shè)備，以手工操作替代設(shè)備操作等。如生產(chǎn)批量過小的片劑顆?？偦觳捎檬止み^篩混合、口服液體制劑采用手工灌裝等，無法采用批量設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。

經(jīng)過最近幾年的GMP改造和注冊核査的學(xué)習(xí)，大多數(shù)企業(yè)巳根據(jù)產(chǎn)品的上市最小批量確定購買相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備，并在驗(yàn)證生產(chǎn)3批的基礎(chǔ)上真實(shí)開展生產(chǎn)現(xiàn)場核查，確保工藝參數(shù)的有效性和穩(wěn)定性，真正實(shí)現(xiàn)了注冊核查與實(shí)際生產(chǎn)相匹配。

2.3對原輔料和包裝材料更加注重考察、評估

以前，藥品生產(chǎn)企業(yè)為研發(fā)產(chǎn)品購買的原輔料未納人供貨方審計(jì)，很少考慮供貨企業(yè)的資質(zhì)是否合法、是否具有一定規(guī)模、是否可以保障長期供貨，結(jié)果在注冊生產(chǎn)核查臨近時(shí)出現(xiàn)原輔料生產(chǎn)廠家尚未取得相應(yīng)的許可或已停產(chǎn)，無法購買到與申報(bào)一致的原輔料；或者原輔料、內(nèi)包材等的進(jìn)口注冊證已到期而未在國內(nèi)重新注冊等。由此導(dǎo)致原來研發(fā)制得的樣品工藝和質(zhì)量研究與核查時(shí)不一致，質(zhì)量穩(wěn)定性考察也不一致；還有，個(gè)別企業(yè)質(zhì)量穩(wěn)定性考察設(shè)施設(shè)備、記錄或原始資料不全，申報(bào)藥品注冊一般需要做加速試驗(yàn)及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，有的申報(bào)單位無加速試驗(yàn)或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)施設(shè)備，或者無法調(diào)控溫度濕度等。

自2010版《中國藥典》實(shí)施以來，企業(yè)已將質(zhì)量穩(wěn)定性研究、持續(xù)穩(wěn)定性考察等工作納人藥品的質(zhì)量控制之中，并將企業(yè)生產(chǎn)藥品的所有原輔料和內(nèi)包材納人生產(chǎn)物料供貨商質(zhì)量審計(jì)范圍，重要的還進(jìn)行了現(xiàn)場考察和評估，從源頭上把好質(zhì)量關(guān)，確保了新產(chǎn)品研發(fā)到批量生產(chǎn)上市的一致性和穩(wěn)定性。

2.4樣品批量生產(chǎn)過程更加規(guī)范

產(chǎn)品工藝規(guī)程是依據(jù)申報(bào)及核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合申報(bào)或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化。核定的生產(chǎn)工藝已經(jīng)具備完整的工藝步驟和可操作性。

在2007年開展處方和工藝核查之前，多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊批準(zhǔn)的處方和工藝沒有存檔或遺失，即使有其內(nèi)容也非常簡單，對生產(chǎn)無指導(dǎo)意義，變更很隨意，有的企業(yè)僅考慮節(jié)約成本，對工藝驗(yàn)證試制3批產(chǎn)品投料量少、產(chǎn)量低，得出的數(shù)據(jù)無代表性，導(dǎo)致申報(bào)的產(chǎn)品最終生產(chǎn)不出來或生產(chǎn)實(shí)際變動(dòng)較大。

自實(shí)施藥品生產(chǎn)注冊核查以來，企業(yè)認(rèn)真開展產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝的摸索，按照GMP的要求，結(jié)合批量生產(chǎn)實(shí)際，制定對應(yīng)的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄，特別關(guān)注可操作性。同時(shí)，對有共線生產(chǎn)的情況還進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評估，針對使用的部分生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證等全方位驗(yàn)證，將污染、交叉污染和混淆的危險(xiǎn)降到最低限度，保證了注冊檢查與生產(chǎn)實(shí)際的真實(shí)、一致。

2.5質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室兼顧研發(fā)和生產(chǎn)

一般企業(yè)的研發(fā)機(jī)構(gòu)除部分檢驗(yàn)儀器和企業(yè)中心化驗(yàn)室共用外，均設(shè)立了為研發(fā)服務(wù)的內(nèi)部檢驗(yàn)組或檢驗(yàn)部門，而批量生產(chǎn)驗(yàn)證的產(chǎn)品則由企業(yè)中心化驗(yàn)室檢驗(yàn)。在申報(bào)注冊生產(chǎn)核查時(shí)，企業(yè)有可能將研發(fā)內(nèi)部的檢驗(yàn)儀器進(jìn)行了申報(bào)，而未申報(bào)涉及到的中心化驗(yàn)室的儀器，導(dǎo)致生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗(yàn)儀器與申報(bào)資料不一致；也有的企業(yè)存在研發(fā)部門的儀器、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和檢驗(yàn)記錄的管理與中心化驗(yàn)室的管理明顯不一致等問題。這些不規(guī)范、不一致的現(xiàn)象，反映出企業(yè)內(nèi)部管理交叉、未將產(chǎn)品研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、未將GMP貫穿到研發(fā)部門的問題。

而現(xiàn)在，很多企業(yè)按照GMP質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系的要求，通過調(diào)整內(nèi)部管理模式，進(jìn)一步明確各部門的職責(zé)，將研發(fā)部門的檢驗(yàn)按照企業(yè)中心化驗(yàn)室管理和文件體系要求，進(jìn)行儀器、試劑、標(biāo)準(zhǔn)品等的統(tǒng)一編號、統(tǒng)一管理、文件和記錄統(tǒng)一發(fā)放，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法進(jìn)行有效交接轉(zhuǎn)移的同時(shí)，完成檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，真正保證從原輔料和包材到藥品生產(chǎn)、質(zhì)量放行在一個(gè)質(zhì)量體系內(nèi)有效運(yùn)行。

隨著《藥品注冊管理辦法》和《藥品注冊現(xiàn)場核査管理規(guī)定》的進(jìn)一步實(shí)施，以及藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品注冊生產(chǎn)核查過程中暴露出的種種問題，提示我們應(yīng)進(jìn)一步加快企業(yè)研發(fā)和實(shí)際生產(chǎn)的對接，助推企業(yè)將藥品研發(fā)納入GMP的步伐；同時(shí)，也提示監(jiān)管部門在實(shí)施藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核査的過程中，一方面，要善于發(fā)現(xiàn)和提醒企業(yè)將GMP貫穿到研發(fā)和生產(chǎn)的全過程，確保藥品生產(chǎn)從研發(fā)、生產(chǎn)、上市銷售的全過程符合GMP;另一方面，對企業(yè)出現(xiàn)的問題應(yīng)正確區(qū)別違規(guī)和不規(guī)范、未做和不完整、造假和不嚴(yán)謹(jǐn)之間的區(qū)別，確保注冊核查結(jié)果的真實(shí)、一致和完整。