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一、方法確認的6個基本問題

1、什么是方法確認?（WHAT）

答ISO17025對方法確認的定義是:通過檢驗和提供客觀證據(jù)，證實滿足指定最終用途的特定要求。
包含三個重要組成部分:
(1)“特定的最終用途”，是從分析所要解決問題中產(chǎn)生的對于分析的要求；
(2)“客觀證據(jù)”常表現(xiàn)為從有計劃的實驗過程中獲得的數(shù)據(jù)，從中可計算出適當?shù)姆椒ㄐ阅軈?shù)；
(3)“證實”是通過將性能數(shù)據(jù)與諸如方法適用性方面的要求進行充分的比較來進行的。

2、為什么必須進行方法確認?（WHY）
答(1)因為在測量前，應(yīng)確保它是正確的，確認可提供這種保證。確認可提供在質(zhì)量控制中作為對照基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)。在生產(chǎn)環(huán)境中，生產(chǎn)者有責任對于產(chǎn)品質(zhì)量給予合理關(guān)注。有時，方法確認是法規(guī)的要求。
(2)在測量方法性能參數(shù)時，通過數(shù)據(jù)的累積反映整體運行中方法的哪部分是穩(wěn)定的，哪部分可能有問題。因此，可設(shè)計出合適的質(zhì)量控制程序并實施。還可利用方法確認數(shù)據(jù)提供的信息評估不同實驗室用不同方法所得樣品分析結(jié)果的可比性。

3、何時進行方法確認?（WHEN）
答(1)方法研發(fā)過程；
(2)使用任一方法進行樣品分析前；
(3)工作環(huán)境發(fā)生變化或長期停用后的再確認。

4、怎樣進行方法確認?（HOW）
答(1)確定分析要求:調(diào)查客戶要解決的問題，考察進行分析的原因，找出客戶通過分析工作希望達到的目的，判斷方法的哪些性能參數(shù)與工作有關(guān)，哪些目標值是必需的。
(2)設(shè)計一組實驗。
(3)進行實驗。
(4)使用數(shù)據(jù)評估適用性。
(5)做出確認說明，是對方法適用性的正面肯定。
(6)還可在方法研究的范圍內(nèi)進行更為廣泛的確認，用以說明方法對各種基體類型、被分析物、濃度水平、精密度和準確度等的適用性。

5、方法的性能參數(shù)有哪些?（HOW MANY）
答(1)同一性確認(選擇性/特異性)。
(2)正確度(偏差、回收率)，對計算被分析物或特性的絕對值是重要的。
(3)精密度(重復性、復現(xiàn)性)，在水平比研究中很重要。
(4)工作范圍，大多數(shù)情況下都很重要。
(5)耐久性/抗干擾性，可以說明要對哪些參數(shù)進行控制，從而保持方法性能。
(6)靈敏度，醫(yī)學和臨床化學家把它作為可替代檢測限的參數(shù)。

6、方法確認的工具有哪些？（TOOLs）
答（不限于以下這些）：
(1)標準和有證標準物質(zhì)。
(2)空白。
(3)內(nèi)部制備的標準物質(zhì)和標記物。
(4)真實樣品和富集樣品。
(5)統(tǒng)計學知識。
(6)物理化學等原理的分析解釋

二、與方法確認相關(guān)的6個概念

1、精密度
主要精密度測量包括重復性標準偏差Sr、復現(xiàn)性標準偏差SR,和中間精密。重復性Sr表示在短時間內(nèi)由同一操作人員操作同一設(shè)備等在同一間實驗室內(nèi)觀察到的變異性。Sr可以在一個實驗室內(nèi)評估，也可以通過實驗室間研究來評估。
特定方法的實驗室間的復現(xiàn)性標準偏差SR可能只能用實驗室間研究的方法直接評估；它表示不同實驗室分析同一樣品的差異性。當實驗室內(nèi)的一個或幾個因素（例如時間、設(shè)備和操作人員）發(fā)生變化時，中間精密度與所觀察到的結(jié)果的變化有關(guān)；所得到的數(shù)值可能有所不同，這取決于那些因素是保持恒定的。
中間精密度評估通常是在實驗室內(nèi)獲得的，但是也可以由實驗室間研究取得。無論是通過獨立方差合成的方法得到的，還是通過研究完整的操作方法獲得的，分析過程所觀察到的精密度是總體不確定度的基本分量。
2、偏差
分析方法的偏差通常是通過研究相關(guān)標準物質(zhì)或通過加料研究而確定的。使用適當?shù)臉藴蕯?shù)值來確定總體偏差，在建立對公認的標準的溯源性時很重要。偏差可以表示為分析回收率（觀察值除以期望值）。偏差應(yīng)小到可忽略或應(yīng)加以修正，但不論何種情況，與偏差確定有關(guān)的不確定度始終是總不確定度的一個基本分量。
3、線性
線性是分析方法在測量一個區(qū)間內(nèi)的濃度時的重要特性。對于純標準或?qū)嶋H樣品響應(yīng)能否成線性是可以確定的。通常并不將線性量化，而是通過檢驗或使用非線性顯著性檢測來檢查線性。顯著的非線性通常使用非線性校準函數(shù)加以修正，或通過選擇更嚴格的操作區(qū)間加以消除。殘余的線性偏差通常是在計算覆蓋幾個濃度的總體精密度估計值或與校準有關(guān)的不確定度中充分考慮。
 

檢出限
在方法確認中，通常確定檢出限只是為了建立一個方法實際操作區(qū)間的下限。雖然接近檢出限的不確定度在評估時需要仔細考慮和特別處理，檢出限（無論它是如何確定的）與測量不確定度的評估沒有直接關(guān)系。
 

穩(wěn)健性
很多方法開發(fā)和方法確認方案中需要直接研究特定參數(shù)的靈敏度。通常通過初步的‘穩(wěn)健性測試’來得到，即觀察一個和多個參數(shù)變化的影響。如果影響顯著（與穩(wěn)健性測試的精密度相比較），就需要進一步詳細研究來確定影響的大小，并因此選擇一個所允許的操作區(qū)間。因此穩(wěn)健性測試的數(shù)據(jù)也可提供關(guān)于重要參數(shù)影響的信息。
 

選擇性/特定性
雖然定義不是很嚴格，但是這兩個術(shù)語均指一個分析方法對所要求的被分析物的專一響應(yīng)程度。典型的選擇性研究中需要研究可能的干擾物的影響，通常采用在空白和被分析物加強型的樣品中加入潛在的干擾物并觀察其響應(yīng)值。結(jié)果通常用于證明實際影響并不顯著。然而，因為這種研究是直接測量響應(yīng)值的變化，所以當干擾物的濃度范圍已知時，有可能使用這些數(shù)據(jù)來評估與潛在的干擾物有關(guān)的不確定度。
 

三、標準方法證實和非標方法的確認應(yīng)該如何做

標準方法的證實從以下7個方面著手
(1) 對執(zhí)行新標準所需的人力資源的評價，即檢測、校準人員是否具備所需的技能及能力；必要時應(yīng)進行人員培訓，經(jīng)考核后上崗；
(2) 對現(xiàn)有設(shè)備適用性的評價，諸如是否具有所需的標準、參考物質(zhì)，必要時應(yīng)予補充；
(3) 對設(shè)施和環(huán)境條件的評價，必要時進行驗證；
(4) 對物品制備，包括前處理、存放、輔助試劑等各環(huán)節(jié)是否滿足標準要求的評價；
(5) 對作業(yè)指導書、原始記錄、報告格式及其內(nèi)容是否適應(yīng)標準要求的評價；
(6) 對新舊標準進行比較，尤其是差異分析與比對的評價；
(7) 按標準要求進行完整模擬檢測，出具完整結(jié)果報告。
標準方法證實應(yīng)有相關(guān)的文件規(guī)定及其證實的記錄，標準方法變更后應(yīng)重新證實。
非標方法確認需從以下11方面進行

a) 方法適當?shù)臉俗R；
b) 方法所適用的范圍；
c) 檢測或校準樣品是什么類型，以及對樣品的描述；
d) 被測參數(shù)的范圍；
e) 方法對儀器、設(shè)備的要求，包括儀器設(shè)備關(guān)鍵技術(shù)性能的要求；
f) 需要用到的的標準物質(zhì)；
g) 方法對環(huán)境條件的要求，對環(huán)境穩(wěn)定周期的要求；
h) 操作步驟，包括：
—樣品的標志、處置、運輸、存儲和準備；
—檢測、校準工作開始前需要進行的檢查；
—檢查設(shè)備工作是否正常，需要時，使用前之前對設(shè)備進行校準和調(diào)整；
—結(jié)果的記錄方法；
—安全注意事項；
i) 結(jié)果接受（或拒絕）的準則、要求；
j) 需記錄的分析數(shù)據(jù)；
k) 不確定度評定。