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1.1 核查基本情況

2015年7月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對(duì)申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)逐一進(jìn)行核查，在《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及其條例、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》等基礎(chǔ)上，發(fā)布了核查標(biāo)準(zhǔn)、核查程序、撤回品種的后續(xù)處理等相關(guān)規(guī)定，促進(jìn)核查工作的制度化、規(guī)范化和常態(tài)化。針對(duì)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的弄虛作假問題，發(fā)布了相關(guān)公告，強(qiáng)調(diào)了申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織(CRO)的責(zé)任，數(shù)據(jù)造假的7種類型及處理原則，并規(guī)定了從重、從輕、減輕和免除處罰的具體情況，以及當(dāng)事人的救濟(jì)權(quán)利等。2017年8月，最高人民法院和最高人民檢察院發(fā)布的《關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假列入刑事責(zé)任做出司法解釋，為依法嚴(yán)懲數(shù)據(jù)造假行為提供法律保障。

為加強(qiáng)信息公開，提高工作的透明度，核查中心每月在網(wǎng)站公開核查工作完成情況，設(shè)置核查進(jìn)度查詢，并于2016年和2017年分別發(fā)布了藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查情況和藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)工作階段性報(bào)告。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止到2018年4月，核查中心共完成480個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的現(xiàn)場(chǎng)核查，涉及被核查機(jī)構(gòu)1390個(gè)。其中，2015，2016和2017年完成的核查數(shù)量分別為42，158和229個(gè)，核查進(jìn)度不斷加快。

1.2 核查工作特點(diǎn)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)根據(jù)審評(píng)進(jìn)度和評(píng)價(jià)需要提供需要核查的品種情況，核查中心按審評(píng)順序、自查報(bào)告篩選以及舉報(bào)信息等情況擬定現(xiàn)場(chǎng)核查計(jì)劃，并在中心網(wǎng)站公示。注冊(cè)申請(qǐng)人需要將受試者篩選、入組、方案偏離、嚴(yán)重不良反應(yīng)、試驗(yàn)起止時(shí)間、主要研究者等關(guān)鍵信息填報(bào)自查報(bào)告系統(tǒng)，核查中心進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選和分析后，派出由5～9名檢查員組成的檢查組開展現(xiàn)場(chǎng)檢查。通常抽查多中心臨床試驗(yàn)的4～5個(gè)中心，以及承擔(dān)重要指標(biāo)檢測(cè)的中心實(shí)驗(yàn)室，平均檢查時(shí)間7天;檢查生物等效性試驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和分析測(cè)試機(jī)構(gòu)，平均檢查時(shí)間4天。與美日歐等國(guó)外檢查機(jī)構(gòu)的做法相比，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的核查比例更大，力度更強(qiáng)，體現(xiàn)了嚴(yán)格監(jiān)管的理念。現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)束后，由專家委員會(huì)對(duì)檢查結(jié)果和被檢查機(jī)構(gòu)解釋說明材料進(jìn)行會(huì)審，判定真實(shí)性問題，標(biāo)識(shí)出審評(píng)中需重點(diǎn)關(guān)注的問題。核查意見形成后，向藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和主要研究者反饋和溝通。如有必要，可再次提交解釋說明材料。

《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》包括臨床、生物樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)3部分。與《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》中對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的檢查要點(diǎn)相比，除了關(guān)注原始數(shù)據(jù)與注冊(cè)申報(bào)資料的一致性以外，也關(guān)注影響藥物有效性、安全性的重要數(shù)據(jù)，如受試者的用藥記錄、除嚴(yán)重不良事件以外的其他不良事件、方案偏離記錄、試驗(yàn)用藥品的來源和溫度記錄、生物樣本的特殊處理、生物樣本的復(fù)測(cè)和手動(dòng)積分等，以及影響到受試者權(quán)益的知情同意書簽署時(shí)間點(diǎn)、研究者是否提供聯(lián)系方式、篩選失敗受試者是否簽署知情同意等。在內(nèi)容設(shè)置上，核查要點(diǎn)更為系統(tǒng)，既關(guān)注試驗(yàn)中的原始數(shù)據(jù)，也關(guān)注整個(gè)試驗(yàn)的質(zhì)量管理情況，如試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)、運(yùn)輸、保存、返還與留樣等管理、生物樣本管理軌跡、源計(jì)算機(jī)和工作站稽查系統(tǒng)的開啟等。核查要點(diǎn)對(duì)具體檢查方式和檢查內(nèi)容進(jìn)行了細(xì)化，如將合并用藥分為違背方案的合并禁用藥和一般合并用藥，將原始病歷中的檢查內(nèi)容細(xì)化為篩選、入選、知情同意、用藥、訪視、病情記錄等各環(huán)節(jié)，并通過HIS，LIS，PACS等信息系統(tǒng)與受試者就診、用藥、訪視、檢查檢驗(yàn)等信息相關(guān)聯(lián)，將數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)部分的檢查細(xì)化為原始數(shù)據(jù)、病例報(bào)告表(CＲF)、數(shù)據(jù)庫、統(tǒng)計(jì)報(bào)告、總結(jié)報(bào)告的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)全過程的核查，并具體到數(shù)據(jù)庫鎖定后的修改記錄、疑問表的修改記錄等，極大地提高了檢查員發(fā)現(xiàn)問題的能力，也明確了發(fā)現(xiàn)問題的具體環(huán)節(jié)和發(fā)生比例，有利于藥品審評(píng)的后續(xù)判斷。

2  核查發(fā)現(xiàn)的主要問題

影響技術(shù)審評(píng)的問題主要分為2大類:一類是真實(shí)性問題;一類是規(guī)范性、完整性問題。2017年臨床試驗(yàn)核查工作統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，平均每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷5.6條，每個(gè)生物樣本分析單位發(fā)現(xiàn)缺陷4.0條，4個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問題，占2017年核查總數(shù)的1.7%。與2017年6月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作階段性報(bào)告》相比，真實(shí)性問題、平均缺陷數(shù)量均有所減少。

臨床部分和分析測(cè)試部分高頻次缺陷條款分布情況如圖1和圖2所示。

上述問題涉及到申辦者、CRO、研究者、倫理委員會(huì)等臨床試驗(yàn)的各參與方，涵蓋了臨床試驗(yàn)的各環(huán)節(jié)。各方應(yīng)切實(shí)遵守GCP及相關(guān)法規(guī)，履行各自職責(zé)，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

3.1 申辦者沒有按照GCP規(guī)定，履行對(duì)臨床試驗(yàn)行為的監(jiān)督責(zé)任

申辦者是臨床試驗(yàn)的第一責(zé)任人，應(yīng)建立完善的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系。在方案制定、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、研究者培訓(xùn)、試驗(yàn)監(jiān)查、不良事件報(bào)告、試驗(yàn)用藥物管理、試驗(yàn)資料的保存、總結(jié)報(bào)告撰寫等方面制定并嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，完整保存相關(guān)記錄。

數(shù)據(jù)核查中的一個(gè)常見缺陷是方案偏離。申辦者在試驗(yàn)啟動(dòng)前未對(duì)研究者進(jìn)行認(rèn)真培訓(xùn)，導(dǎo)致在執(zhí)行過程中，受試者篩選、合并用藥等方面偏離方案，試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法使用。因此，申辦者應(yīng)重視對(duì)研究者的培訓(xùn)，包括對(duì)試驗(yàn)方案和GCP要求的培訓(xùn)。在試驗(yàn)初始階段加強(qiáng)監(jiān)查，對(duì)方案偏離多的研究者進(jìn)行再次培訓(xùn)。如仍然不能符合要求，應(yīng)考慮關(guān)閉該中心。

申辦者應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)中可能影響藥品有效性、安全性的關(guān)鍵數(shù)據(jù)?？赡苡绊懹行缘臄?shù)據(jù)包括:受試者入選排除標(biāo)準(zhǔn)、合并用藥情況、主要療效指標(biāo)、主要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)、試驗(yàn)用藥物實(shí)際使用情況和劑量調(diào)整情況等?？赡苡绊懓踩缘臄?shù)據(jù)包括:合并用藥、安全性信息特別是嚴(yán)重不良事件的漏報(bào)，以及未知的不良反應(yīng)。監(jiān)查員應(yīng)確保關(guān)鍵數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，如果數(shù)據(jù)存疑，應(yīng)予以記錄，采取合理的處理措施，必要時(shí)應(yīng)在自查系統(tǒng)中進(jìn)行說明。

申辦者如委托CRO承擔(dān)部分或全部臨床試驗(yàn)的申辦和管理工作，應(yīng)簽訂合同，明確雙方職責(zé)，如工作范圍、工作程序和報(bào)告要求，并對(duì)CRO工作情況進(jìn)行確認(rèn)。

3.2 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理力度不足，研究者遵守GCP的意識(shí)需加強(qiáng)

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)作為臨床試驗(yàn)的管理部門，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)的管理，特別是合同簽署、資料保存、試驗(yàn)用藥物管理、總結(jié)報(bào)告審查和臨床試驗(yàn)過程監(jiān)督，對(duì)違反GCP要求的，采取相應(yīng)措施，并加強(qiáng)與倫理委員會(huì)的溝通協(xié)作。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)也應(yīng)對(duì)檢查檢驗(yàn)等輔助科室進(jìn)行管理，確保其管理規(guī)范，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)的重要原始數(shù)據(jù)，如檢查檢驗(yàn)儀器或軟件更新時(shí)，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份，并妥善保存檢查登記本等輔助資料，確保儀器升級(jí)后相關(guān)數(shù)據(jù)可溯源，避免由于數(shù)據(jù)不可溯源影響注冊(cè)資料的審評(píng)。

主要研究者(PI)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、規(guī)范性承擔(dān)直接法律責(zé)任，對(duì)臨床試驗(yàn)過程進(jìn)行監(jiān)管，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，保證受試者的安全和權(quán)益，保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。研究者開展藥物臨床試驗(yàn)積極性有限，個(gè)別PI對(duì)GCP知識(shí)培訓(xùn)不夠，未充分理解臨床試驗(yàn)與常規(guī)臨床工作的區(qū)別，未認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)的未知性、風(fēng)險(xiǎn)性和復(fù)雜性，對(duì)臨床試驗(yàn)投入精力不足，將試驗(yàn)的監(jiān)督工作完全委托給其他研究人員，造成試驗(yàn)質(zhì)量失去控制。為保證臨床試驗(yàn)的順利開展，PI應(yīng)建立合理的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，確保臨床試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)室檢查、醫(yī)療診治、安全性評(píng)估等由具有資質(zhì)的人員進(jìn)行，確保臨床試驗(yàn)原始病歷記錄完整，受試者病史、用藥史、知情同意、療效評(píng)價(jià)、隨訪、給藥、不良事件等記錄完整，試驗(yàn)過程遵循方案要求。PI應(yīng)重視試驗(yàn)用藥物安全性信息的收集，保證記錄完整及時(shí)，判斷合理，醫(yī)療診治適當(dāng)，為藥品的安全性評(píng)價(jià)提供可靠的數(shù)據(jù)。應(yīng)加強(qiáng)試驗(yàn)用藥物管理，建立完善的藥物接收、發(fā)放、回收記錄，準(zhǔn)確反映受試者用藥情況。PI應(yīng)認(rèn)識(shí)到監(jiān)查、稽查工作對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要意義，積極配合監(jiān)查、稽查，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題及時(shí)記錄、報(bào)告和整改，避免同類問題再次發(fā)生。

3.3 分析測(cè)試機(jī)構(gòu)未建立完善的質(zhì)量管理體系

承擔(dān)生物樣本分析測(cè)試的機(jī)構(gòu)應(yīng)參照GLP要求，建立完善的質(zhì)量管理體系，涵蓋組織機(jī)構(gòu)和人員、設(shè)備設(shè)施、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)操作程序、質(zhì)量管理、文件保存等方面，遵守?cái)?shù)據(jù)可靠性的要求，確保方法學(xué)驗(yàn)證和樣本測(cè)定結(jié)果真實(shí)可靠。

分析測(cè)試記錄應(yīng)完整、及時(shí)、可溯源，體現(xiàn)稱量、配制、稀釋等重要步驟，并且與儀器使用記錄、樣本存取記錄等互相對(duì)應(yīng)。生物樣本管理規(guī)范，離心、運(yùn)輸、交接、保管、取用、處理記錄完整，標(biāo)簽清晰，避免樣本的丟失、混淆或性質(zhì)改變。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)開啟審計(jì)追蹤功能，對(duì)測(cè)定結(jié)果，不得選擇性使用數(shù)據(jù)，棄用不合格數(shù)據(jù)，以獲得需要的試驗(yàn)結(jié)果。

藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作目的是以數(shù)據(jù)核查為切入點(diǎn)，規(guī)范我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)酥琳麄€(gè)藥品研發(fā)工作和生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)行為，推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)，更好地滿足公眾用藥需求。藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的問題表明，必須以臨床試驗(yàn)管理的薄弱環(huán)節(jié)和核查發(fā)現(xiàn)的突出問題為切入點(diǎn)，加強(qiáng)企業(yè)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、CRO研發(fā)能力建設(shè)，提高臨床試驗(yàn)管理和研發(fā)水平。同時(shí)，積極推動(dòng)相關(guān)政策措施，考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)機(jī)會(huì)成本的補(bǔ)償，使醫(yī)學(xué)科研人員有合理的收入，參試患者有合理的補(bǔ)償，把臨床研究作為科學(xué)技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展起來。

4.1 藥品審評(píng)審批制度改革的深入推進(jìn)

2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，其中就改革臨床試驗(yàn)管理提出了8條意見，包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定實(shí)行備案管理、支持臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員開展臨床試驗(yàn)、完善倫理委員會(huì)機(jī)制、提高倫理審查效率、優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、支持拓展性臨床試驗(yàn)和嚴(yán)肅查處數(shù)據(jù)造假行為。意見中強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)委托協(xié)議簽署人和臨床試驗(yàn)研究者是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的第一責(zé)任人，須對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性承擔(dān)法律責(zé)任，要建立基于風(fēng)險(xiǎn)和審評(píng)需要的檢查模式，加強(qiáng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)檢查和有因檢查。上述改革舉措將有效地?cái)U(kuò)大我國(guó)的臨床試驗(yàn)資源，提高研究人員積極性，創(chuàng)新藥品核查模式，提高核查效率和質(zhì)量，加快新藥研發(fā)。

4.2 法律法規(guī)和指導(dǎo)原則不斷完善

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局近年來積極完善相關(guān)法律法規(guī)，加快指導(dǎo)原則修訂。GCP法規(guī)的征求意見稿參照ICH的GCP制定，并參考了美、日歐等國(guó)的要求，較上一版要求更明確，內(nèi)容更豐富，嚴(yán)重不良事件報(bào)告、試驗(yàn)用藥品留樣等與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)更為一致。正在修訂的《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》提出了數(shù)據(jù)生命周期的概念，使我國(guó)對(duì)數(shù)據(jù)可靠性的要求與國(guó)際同步。我國(guó)藥品監(jiān)管部門加入ICH后，將有更多ICH指導(dǎo)原則在我國(guó)轉(zhuǎn)化和實(shí)施。法律法規(guī)和指導(dǎo)原則的不斷完善，將引導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由被動(dòng)合規(guī)向主動(dòng)合規(guī)邁進(jìn)，推動(dòng)我國(guó)臨床試驗(yàn)水平加速與國(guó)際接軌，促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展。