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成功的秘訣

 

不良的數(shù)據(jù)可靠性的問題“不僅僅關(guān)于電腦，而且不僅僅是非美國工廠”。相反，數(shù)據(jù)可靠性控制關(guān)乎收益和增長。“因?yàn)樵试S你將產(chǎn)品發(fā)售到市場的是數(shù)據(jù)，而讓你獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的也是數(shù)據(jù)，因此數(shù)據(jù)對于你能夠保有業(yè)務(wù)并發(fā)展業(yè)務(wù)的能力至關(guān)重要。”Davidson 表示，對企業(yè)高管來說，重要的是認(rèn)識到數(shù)據(jù)可靠性對盈利能力的重要性。“你不能指望所有主要公司的 CEO 都能深入了解某個(gè)實(shí)驗(yàn)室的一些計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中發(fā)生了什么，但他們需要了解數(shù)據(jù)可靠性對生意的影響。”

 

延遲市場進(jìn)入的問題

 

與延遲市場進(jìn)入方面的后果相比，修復(fù)數(shù)據(jù)可靠性問題的成本通常高于預(yù)防數(shù)據(jù)可靠性問題的成本。當(dāng)監(jiān)管檢查員告知工廠經(jīng)理或高級質(zhì)量執(zhí)行官，他們不再相信工廠質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性時(shí)，肯定會對工廠質(zhì)量部門在修復(fù)問題方面產(chǎn)生某些影響。

 

但是一旦失去FDA 的信任，可能會有其它更嚴(yán)重的影響。

 

首先，問題是工廠是否可以將具有潛在質(zhì)量問題的產(chǎn)品分銷到美國市場。如果工廠在另一個(gè)國家，F(xiàn)DA 可以決定將其添加到 FDA 藥品GMP 進(jìn)口警報(bào)中，立即切斷其收入來源。

 

其次，問題是FDA 是否會批準(zhǔn)擬在該場地生產(chǎn)的藥品的待批新藥申請。嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性結(jié)果導(dǎo)致此類 ANDA 審評暫停到問題整頓好為止的情況并不罕見。

 

第三，F(xiàn)DA 可以通過向企業(yè)發(fā)布警告信，對嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題做出反應(yīng)。此類信函警告潛在的法律后果并可能破壞客戶、商業(yè)伙伴和投資者的信心。

 

關(guān)閉延遲的問題

 

一旦實(shí)施制裁并且企業(yè)開始整改流程，在 FDA 重新檢查設(shè)施之前，可能會經(jīng)歷很長時(shí)間。因此，企業(yè)的財(cái)務(wù)前景可能會因關(guān)閉警告信、取消進(jìn)口禁令和重新開始批準(zhǔn)申請方面的延遲而受到重大損害。Lachman 咨詢公司評估，平均而言，需要至少一年的時(shí)間才能解決 483 報(bào)告中提出的問題。雖然有些案例僅花費(fèi)了六個(gè)月的時(shí)間，但通常需要兩年的時(shí)間。而對于警告信，可能需要更長時(shí)間。

 

不幸地是，在這些延遲期間，企業(yè)往往必須修改其收入預(yù)測。他們可能會發(fā)現(xiàn)，在停滯期間，一件首仿 ANDA 可能已經(jīng)被拖累到回到遙遠(yuǎn)的隊(duì)列中，這為企業(yè)轉(zhuǎn)化的收入潛力遠(yuǎn)少得多。Lachman 表示，即使由于警告信或其它監(jiān)管缺陷通知而導(dǎo)致的市場清除措施得到解決，也可能對未來長期盈利能力造成長遠(yuǎn)影響。

 

問題在于，這些發(fā)展限制了企業(yè)的戰(zhàn)略選擇。因?yàn)樗麄冚^遲上市，從而必須收取較少的費(fèi)用。同時(shí)，可能面對資本成本的增加和市值的下降。此外，企業(yè)員工和客戶之間的不信任可能使企業(yè)難以開展業(yè)務(wù)。由于這些原因，Lachman 在白皮書 "The Real Cost of Poor Data Integrity in Pharmaceutical Manufacturing" 中表示，數(shù)據(jù)可靠性問題“正迅速成為制藥商，尤其是仿制藥制藥商盈利能力的最大威脅。”（白皮書內(nèi)容請?jiān)L問 Lachman Consultants 官網(wǎng)搜索下載）。

 

數(shù)據(jù)可靠性的實(shí)際成本

 

在最近的分析中，Lachman 根據(jù)實(shí)際情況計(jì)算出數(shù)據(jù)可靠性的實(shí)際成本，發(fā)現(xiàn)成本高得驚人。

 

在Lachman 研究的一起案例中，檢查中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性問題導(dǎo)致 FDA 于 2015 年 1 月向一家全球制藥商發(fā)出警告信，并于當(dāng)年 3 月禁止從其兩個(gè)場地進(jìn)口產(chǎn)品到美國。該企業(yè)的出口額下降了 4800 萬美元。同時(shí)，該企業(yè)預(yù)計(jì)在整改和貶值方面花費(fèi)了 4 千萬到 7 千萬美元。此外，41個(gè)仿制藥申請和 38 個(gè)藥物主文件處于危險(xiǎn)之中。

 

在另一個(gè)案例中，印度的一家大型制藥商的情況更為糟糕，Lachman 指出在數(shù)據(jù)可靠性方面將會花費(fèi)近十億美元。該企業(yè)的問題始于 FDA 在 2013 年初的進(jìn)口禁令。然而英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（MHRA）要求召回多種產(chǎn)品，2013 年底 FDA 發(fā)布第二次進(jìn)口禁令，覆蓋所有原料藥。企業(yè)于 2015 年召回所有產(chǎn)品。在此期間，公司的美國收入從總收入的 50% 下降到僅 24%，預(yù)計(jì)收入損失為 7.6 億美元。整改花費(fèi)預(yù)計(jì)將超過 1 億美元。此外，該公司的市值損失 23 億美元。

 

痛苦的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

 

鑒于不良數(shù)據(jù)可靠性的高成本，人們可能會認(rèn)為，世界上數(shù)千家仿制藥企業(yè)中的大多數(shù)將確保在這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)持續(xù)合規(guī)。但Lachman 在其白皮書中表示，事實(shí)卻是很多企業(yè)并沒有這樣做。“我們的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，數(shù)據(jù)低得可憐。”盡管對數(shù)據(jù)可靠性合規(guī)采取積極主動的方法有很多好處，但是許多企業(yè)在面臨監(jiān)管當(dāng)局的麻煩之前并不尋求幫助。

 

Davidson 表示，“我們會和一個(gè)團(tuán)隊(duì)的人一起到企業(yè)。”團(tuán)隊(duì)將檢查數(shù)據(jù)，“以了解對數(shù)據(jù)本身缺乏控制對市售產(chǎn)品的影響，因?yàn)檫@是 FDA 最關(guān)心的。”Lachman 采用一種在過去幾年內(nèi)經(jīng)過改進(jìn)的統(tǒng)計(jì)方法，對基于已經(jīng)變得可疑的數(shù)據(jù)放行的市售產(chǎn)品批次進(jìn)行評估。他表示，這是一種深入的、擾亂性過程，像 Lachman 這樣的咨詢公司將負(fù)責(zé)進(jìn)行這些評估，不僅要查看電子數(shù)據(jù)，還要查看每個(gè)批次的紙質(zhì)記錄。

 

如果是美國以外的企業(yè)，F(xiàn)DA 可能已經(jīng)發(fā)布進(jìn)口禁令。“現(xiàn)在你不能再出口到美國市場了，如果這是你業(yè)務(wù)的一個(gè)重要部分，那會是一個(gè)很大的損失。”然而，企業(yè)可能仍然在為世界其它地區(qū)生產(chǎn)。“但在你的廠區(qū)中有像我和其他顧問一樣的人會審查你的數(shù)據(jù)并與你的員工面談，以確定是否存在影響產(chǎn)品持續(xù)留在市場上的能力的問題。這導(dǎo)致需要大量的內(nèi)部時(shí)間和人力資源來支持獨(dú)立數(shù)據(jù)審查。”

 

好產(chǎn)品可能有壞數(shù)據(jù)

 

即使 FDA 發(fā)現(xiàn)缺乏數(shù)據(jù)可靠性，也不自動意味著藥品存在質(zhì)量或純度問題。例如，有些情況下，F(xiàn)DA 通過審查帶有時(shí)間和日期戳的稱重條發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員遠(yuǎn)比可能的時(shí)間更快地稱重樣品，并在此基礎(chǔ)上得出結(jié)論，他們可能會重復(fù)稱量相同重量的樣品。雖然這樣的斷定意味著樣品的確切重量是未知的，“但有時(shí)并不會以有意義的方式影響數(shù)據(jù)，因?yàn)闃悠分亓恐g的差異是十分之一毫克。但是，數(shù)據(jù)仍然是被‘偽造’的。”

 

通常在外部顧問的幫助下，企業(yè)需要向 FDA 證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響。

Davidson 表示，這通?？梢酝ㄟ^考量與特定批次產(chǎn)品相關(guān)聯(lián)的整體數(shù)據(jù)來完成。當(dāng) Lachman 回復(fù)根源檢查結(jié)果時(shí)，“這幾乎是緊急情況：你嘗試收集足夠的信息，以顯示盡管監(jiān)管檢查員發(fā)現(xiàn)問題，但市場上的產(chǎn)品并不對產(chǎn)品質(zhì)量和療效產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。”

 

原始記錄問題

 

由于最為高度公開的案例涉及欺詐指控，許多人有錯(cuò)誤的印象，如果他們的團(tuán)隊(duì)誠實(shí)和道德，他們將不會有數(shù)據(jù)可靠性問題。但事實(shí)并非如此。Davidson 表示，“大多數(shù)人認(rèn)為這是欺詐行為，而在絕大多數(shù)情況下不是這樣的。有些情況確實(shí)是，但我們調(diào)查的絕大多數(shù)事情是數(shù)據(jù)受到馬虎草率行為的損害。”

 

這可能是出于快速增長而導(dǎo)致的系統(tǒng)設(shè)計(jì)不良。一家企業(yè)開始時(shí)僅有一個(gè)工廠，然后突然在幾個(gè)國家有五個(gè)工廠，可能并未對由此產(chǎn)生的管理挑戰(zhàn)做好準(zhǔn)備。Davidson 表示，“控制部門可能通常遠(yuǎn)離公司，我們確實(shí)看到這樣的情況。”

 

他指出，今天的數(shù)據(jù)可靠性危機(jī)與 20 世紀(jì) 80 年代末和 90 年代初的美國仿制藥丑聞相呼應(yīng)，他將當(dāng)時(shí)的情況稱之為“老派”的數(shù)據(jù)可靠性失敗。“監(jiān)管機(jī)構(gòu)非常感興趣的原因之一是他們致力于不再會發(fā)生此類情況。”當(dāng)時(shí)，企業(yè)被指控偽造了他們沒有的設(shè)備記錄，或者用重新包衣的原研藥片劑進(jìn)行生物等效性檢測。

 

但 Davidson 表示，今天的數(shù)據(jù)可靠性問題有所不同，傾向于圍繞計(jì)算機(jī)記錄，有時(shí)涉及圍繞這一問題的監(jiān)管指南的困惑。“在指南方面有一些監(jiān)管期望，但企業(yè)需要確定如何最好地在其公司程序上實(shí)施指南。”

 

經(jīng)常出現(xiàn)困惑的一個(gè)方面是原始記錄的概念。人們將文件從電子系統(tǒng)中打印出來，并將這些文件視為與紙質(zhì)系統(tǒng)一樣的原始記錄。但并不是。Davidson 解釋指出，“如果在生成紙質(zhì)文件中涉及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，那么計(jì)算機(jī)上保留的電子數(shù)據(jù)從監(jiān)管者的角度看就是原始數(shù)據(jù)。”Davidson 表示，一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查員已經(jīng)學(xué)會了如何“進(jìn)入并查看公司系統(tǒng)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。自 2013 年數(shù)據(jù)可靠性觀察項(xiàng)的近期趨勢真正開始被關(guān)注到以來，這是一個(gè)很大的變化。”

 

亂七八糟的文件結(jié)構(gòu)

 

最近檢查的大部分重點(diǎn)是用于批放行檢測的色譜系統(tǒng)中的軟件。這些檢測系統(tǒng)中的軟件使用的文件夾/文件結(jié)構(gòu)與微軟 Windows 電腦中的結(jié)構(gòu)非常相似。與任何一組計(jì)算機(jī)用戶一樣，在分析實(shí)驗(yàn)室中，每個(gè)用戶將會根據(jù)個(gè)人喜好在共享設(shè)備中組織文件夾。如果“允許他們以任何他們想要的方式設(shè)置和命名文件夾，有很多這類情況發(fā)生，那么回溯并找到具體數(shù)據(jù)的能力幾乎是不可能的。”

 

監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查員將在檢查過程中查看這些色譜系統(tǒng)，并且“如果他們看到這些系統(tǒng)中的文件夾亂七八糟……那么他們不會費(fèi)力在這些文件夾中挖掘并證明存在數(shù)據(jù)可靠性問題。他們只是說存在條件，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)可靠性問題。”

 

那么接下來要由企業(yè)來證明不存在數(shù)據(jù)可靠性問題，表明數(shù)據(jù)仍然是如原始生成那樣完好無損。這對于良好組織的文件結(jié)構(gòu)很容易的實(shí)現(xiàn)，但是對于管理不善、組織不良的亂七八糟的文件結(jié)構(gòu)則是有難度的甚至是不可能的。

 

數(shù)據(jù)治理的重要性

 

確保數(shù)據(jù)可靠性的一個(gè)關(guān)鍵因素是建立數(shù)據(jù)可靠性治理政策，如 MHRA、FDA 和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管指南中所討論的那樣。Davidson 表示，將這一政策落實(shí)到位，比起“擔(dān)心如何開展數(shù)據(jù)可靠性指南文件中所規(guī)定的事情的詳細(xì)細(xì)節(jié)”更為重要。

 

一旦制定了數(shù)據(jù)可靠性治理政策，企業(yè)應(yīng)開發(fā)支持該政策的詳細(xì)規(guī)程，并定期開展內(nèi)部審計(jì)以審查合規(guī)性，或者如果企業(yè)本身缺乏專業(yè)知識的話可以依賴外部審計(jì)。當(dāng)企業(yè)完成這項(xiàng)工作并提醒FDA “當(dāng)他們來的時(shí)候，你們正在審查系統(tǒng)，正在內(nèi)部整頓，并且我們已經(jīng)在某些情況下看到監(jiān)管機(jī)構(gòu)對這種情況的容忍。”

 

當(dāng)企業(yè)制定了解決數(shù)據(jù)可靠性風(fēng)險(xiǎn)的日期和承諾計(jì)劃時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)更有可能讓企業(yè)繼續(xù)自行整改。“如果你能夠自行掌控，那么要比監(jiān)管機(jī)構(gòu)的命令容易得多。”

 

需要合適的人員

 

建立數(shù)據(jù)可靠性治理政策是確保機(jī)構(gòu)內(nèi)有能夠確保足夠控制的人員。企業(yè)傾向于通過獲取新的信息技術(shù)系統(tǒng)來關(guān)注加強(qiáng)數(shù)據(jù)可靠性。但是必須有人知道如何使用信息技術(shù)系統(tǒng)。Davidson 表示，“我們曾與那些購買了 IT 數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的企業(yè)合作。但當(dāng)他們安裝系統(tǒng)時(shí)，并不能正確地安裝。”

 

另一使企業(yè)陷入數(shù)據(jù)可靠性困境的人員挑戰(zhàn)是缺乏管理人員。“在世界一些行業(yè)發(fā)展很快的地區(qū)，缺乏那些保持跟蹤每個(gè)人每天在做什么的中層或一線經(jīng)理和總監(jiān)級人員。”當(dāng)工人不知道如何做某事時(shí)，沒有人可以去詢問。當(dāng)他們不知道需要詢問時(shí)，沒有人會看到他們需要幫助。“在最需要這類管理人員的地方，聘用的人最少。”

 

密碼共享的危險(xiǎn)

 

另一個(gè)問題是工人傾向于規(guī)避 GMP 控制，例如，通過共享分析儀器等設(shè)備的密碼?；镜?nbsp;GMP 要求是“將所做的一切事情歸屬到個(gè)人以及何時(shí)所做，何時(shí)實(shí)施特定操作，操作特定儀器。”

 

Davidson 表示，即使設(shè)備生成的數(shù)據(jù)是良好的，共享用戶名和密碼也阻止了身份驗(yàn)證要求。“這是一個(gè) GMP 問題，導(dǎo)致潛在的數(shù)據(jù)可靠性問題，因?yàn)槟銦o法將數(shù)據(jù)歸屬實(shí)際完成工作的個(gè)人。”另外，如果數(shù)據(jù)不好，密碼共享會使問題難以調(diào)查。如果你不知道誰犯了錯(cuò)誤，你無法詢問他們是怎么發(fā)生的。

 

數(shù)據(jù)可靠性不能外包

 

對于經(jīng)過制藥企業(yè)定期審計(jì)的合同制造或檢測公司，F(xiàn)DA 發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性問題的情況并不罕見。

 

這些公司經(jīng)常詢問他們聘用來處理 FDA 發(fā)現(xiàn)的問題的顧問，為什么客戶的審計(jì)人員或他們自己的內(nèi)部或第三方審計(jì)人員沒有識別出問題。Davidson 表示，在許多情況下，執(zhí)行這些審計(jì)的內(nèi)部或外部組織可能缺乏足夠的專業(yè)知識來檢測數(shù)據(jù)可靠性問題。在某些其它情況下，使數(shù)據(jù)可靠性處于風(fēng)險(xiǎn)之中的做法（有意或無意地）深深地嵌入在公司體系中，在短期審計(jì)中很難發(fā)現(xiàn)。

 

這是一個(gè)重要問題，因?yàn)?nbsp;FDA 和國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為制藥企業(yè)對外包工作的質(zhì)量和數(shù)據(jù)可靠性負(fù)責(zé)。

 

需要整體方法

 

Davidson 表示，盡管企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性問題排查時(shí)傾向于關(guān)注計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，但 Lachman 采取不同的方法，“我們認(rèn)為必須做到整體全面。你必須查看計(jì)算機(jī)和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是如何被人員（實(shí)際接觸計(jì)算機(jī)的實(shí)驗(yàn)室人員或生產(chǎn)人員）使用的。”

 

例如，工作人員可以在壓片機(jī)上保存生產(chǎn)程序，控制速度等因素。但是如果企業(yè)不控制對軟件的訪問，任何工作人員都可以隨時(shí)更改程序。

 

在另外的情況下，軟件會限制生產(chǎn)機(jī)器可接受的用戶名/密碼對數(shù)。如果允許 10 個(gè)密碼，但有 30 個(gè)工作人員需要使用機(jī)器，那么將會存在密碼共享，而當(dāng)與所要求的做法有偏差時(shí)，無法確定是誰在使用機(jī)器。

 

更好的方式

 

最后，Lachman 在其白皮書中強(qiáng)調(diào)，那些將質(zhì)量視為投資而不是成本的企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性方面做得最好。“這需要一種心態(tài)轉(zhuǎn)變，從成為監(jiān)管要求風(fēng)潮的犧牲者轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃訉で筚|(zhì)量不足的來源。”

 

Davidson 表示，比起為諸如召回、進(jìn)口禁令和聲譽(yù)喪失等昂貴的意外做好準(zhǔn)備，更好的做法是將諸如將積極主動的專注數(shù)據(jù)可靠性的審計(jì)活動納入預(yù)算和時(shí)間表。無論是內(nèi)部還是在外部公司的幫助下完成，比起等待監(jiān)管機(jī)構(gòu)的看法并期待最好的情況都更有效。