中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

在制藥行業(yè)中，粉體的顆粒特性已成為口服固體制劑產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制中至關(guān)重要的因素之一。原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著的影響（如：溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性等）。此外，原料藥和輔料的粒度分布也會(huì)影響藥物的可生產(chǎn)性（如：流動(dòng)性、總混均勻度、可壓性等），最終可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。很多出版物中都提到，粉體的粒度分布對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包裝和壓片[1-3]。因此，在每個(gè)特定藥物申報(bào)的不同開發(fā)階段，應(yīng)評(píng)估藥物生產(chǎn)過程中粉體的粒度影響[4]。一旦在最終開發(fā)階段確定了粒度的影響，就可以選擇粉體的粒度分布，并確定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，保證生產(chǎn)的一致性。

本文將從監(jiān)管的角度，對(duì)口服固體制劑粒度標(biāo)準(zhǔn)制定的幾個(gè)重要方面進(jìn)行討論。討論將包括粒度作為處方組成和中間產(chǎn)品關(guān)鍵物料屬性的一部分，在建立粒度標(biāo)準(zhǔn)方面的關(guān)鍵考慮。

對(duì)于原料藥，ICHQ6A指導(dǎo)原則中提出了何時(shí)需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)的建議（決策樹#3）[5]?？傊?，如果原料藥的粒度對(duì)藥品的性能（如：溶出度、溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性或產(chǎn)品外觀）或產(chǎn)品的可生產(chǎn)性（即工藝可行性）至關(guān)重要，那么就需要建立一個(gè)粒度標(biāo)準(zhǔn)。然而，在許多新藥申請(qǐng)（NDAs）和仿制藥申請(qǐng)（ANDAs）中，對(duì)粒度的控制通常被認(rèn)為是對(duì)藥品性能的控制，而對(duì)產(chǎn)品的可生產(chǎn)性（如：流動(dòng)性、混合均勻度、可壓性等）的影響通常未被考慮。例如，在粒度標(biāo)準(zhǔn)建立時(shí)，只關(guān)注了低溶解性原料藥（對(duì)生物利用度有影響）或低劑量藥物（對(duì)含量均勻度的關(guān)注）。如果藥品不是低劑量藥物，同時(shí)原料藥是高溶解性的，那么粒度標(biāo)準(zhǔn)就可能不用建立或制定時(shí)不用考慮那么多或根本不用考慮其科學(xué)性。

對(duì)于口服固體制劑，粒度對(duì)產(chǎn)品的可生產(chǎn)性的影響是非常顯著的，因?yàn)槠渖a(chǎn)過程中幾乎每一個(gè)工序與粒度相關(guān)。例如，制粒和包衣會(huì)與粒度增大有關(guān)，而粉碎和研磨（milling and grinding）與粒度減小有關(guān)。過篩和篩分（screening and sieving）會(huì)與不同粒度的顆粒分離有關(guān)?；旌虾突靹颍╩ixing and blending）與不同組分的粒子混合有關(guān)，這些組分間的粒度差異對(duì)混合均勻性都有很大影響。因此，在每個(gè)藥物的申請(qǐng)中，理解粉體粒度對(duì)生產(chǎn)工藝的影響至關(guān)重要。對(duì)于原料或過程中的物料（in-process material），如果它們的粒度對(duì)生產(chǎn)工藝（如：混合、制粒、整粒、總混、包衣等）影響較大，那么有必要對(duì)這些粉體進(jìn)行粒度控制，以確保生產(chǎn)的一致性。因此，每種物料都需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)，不僅包括原料藥、輔料也包括過程中的物料。接下來將討論幾個(gè)生產(chǎn)工藝，以證明何時(shí)需要建立口服固體制劑的粒度標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 片劑生產(chǎn)：直接壓片法

直接壓片是指原料藥和合適的輔料（包括填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等）混合均勻后在模具內(nèi)直接壓制成片劑的過程[6]。對(duì)于這些不同組分（如原料藥、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等），如果顆粒大小、形狀或密度存在顯著差異，混合粉（如混合物）可能有分層的趨勢(shì)，這將導(dǎo)致混合均勻度差。分層可能主要是出現(xiàn)在大小差異的組分中，性狀、密度上有顯著的差異，可能會(huì)造成在混合物中發(fā)生分離，此時(shí)，顆粒形態(tài)和密度的差異則是次要因素[7]。此外，由于原料藥和輔料顆粒仍存在于混合物中，每個(gè)成分都以獨(dú)立的顆粒形態(tài)呈現(xiàn)出來。盡管最終的混合物符合混合均勻性的接受標(biāo)準(zhǔn)，但由于混合后不同組分的顆粒大小、形狀或密度不同，原料藥可能會(huì)在混合后出現(xiàn)分離或結(jié)塊。因此，為了確保生產(chǎn)過程的一致性，原料藥和關(guān)鍵輔料都需制定粒度標(biāo)準(zhǔn)。另外，如果顆粒形態(tài)對(duì)最終混合物粉末的混合和流動(dòng)性均有很大影響，則需要提供顆粒形態(tài)的信息。在以往文獻(xiàn)中，有報(bào)道過顆粒形態(tài)對(duì)混合和壓片過程的影響[8-9]。

2.2 片劑生產(chǎn)：制粒

除直接壓片外，片劑還可以通過濕法或干法制粒方式來生產(chǎn)。制粒本質(zhì)上是顆粒放大過程的一種，既能提高流動(dòng)性，又能提高壓片特性[6]。在干法制粒過程中，原料藥和稀釋劑的粉體顆粒會(huì)在高壓下聚集（通過擠壓形成帶狀形式），然后在壓制前進(jìn)行粉碎和篩分。在濕法制粒過程中，將溶液加入到原料藥和稀釋劑的粉末中產(chǎn)生聚結(jié)，然后在壓片前，進(jìn)行干燥、整粒和過篩制成顆粒。在這兩種情況下，由于單一原料藥和稀釋劑在制粒過程中被顆?；ㄖ辽僭谝欢ǔ潭壬希?，所以片劑的質(zhì)量直接受到顆粒（原料藥和稀釋劑的混合物）的影響，而不是單個(gè)原料藥或稀釋劑顆粒的影響。因此，控制粒度分布和顆粒流動(dòng)性對(duì)最終的混合和壓片過程具有潛在的關(guān)鍵作用。

正如美國(guó)FDA口服固體制劑研發(fā)和驗(yàn)證批準(zhǔn)前及批準(zhǔn)后檢查指南(1994)中所指出的那樣：在制粒中，用于說明批間粒度一致性的主要物理參數(shù)是顆粒的粒度。這對(duì)生物批（biobatch）與生產(chǎn)批進(jìn)行比較以及對(duì)工藝修改或變更同樣重要。粒度會(huì)提供有用的可比性信息。顆粒的大小，甚至是顆粒的類型都會(huì)影響片的孔隙大小，并對(duì)溶出產(chǎn)生影響。例如，包衣片的溶出失敗可能是由于整粒篩網(wǎng)大小變化引起的，產(chǎn)生了較大的顆粒，導(dǎo)致很低的溶出[10]。因此，顆粒的粒度標(biāo)準(zhǔn)建議作為制粒工序的一部分。由于在濕法或干法制粒過程中有一個(gè)預(yù)混合過程，如果這些成分對(duì)總混粉末或成品的均勻性有顯著影響，那么就需要對(duì)原料藥和關(guān)鍵輔料的粒度分布進(jìn)行控制。

2.3 多層包衣緩釋膠囊的生產(chǎn)

許多緩釋制劑（ER）都是由小的包衣糖丸填充到膠囊中制成的，這些小丸的生產(chǎn)涉及到藥物層包衣和緩釋層包衣過程，本質(zhì)上是顆粒增大的過程。在多層包衣工藝過程中，顆粒大小的增加如圖1所示。在不同包衣階段對(duì)顆粒大小的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制，可為控制產(chǎn)品的質(zhì)量提供有效方法。Heinicket等人研究了顆粒大小與包衣厚度之間的關(guān)系[11]，并證明了聚合物包衣厚度可以通過動(dòng)態(tài)成像分析（DynamicImaging Analysis，DIA）來測(cè)量，這為多顆粒產(chǎn)品的包衣提供了一種潛在的替代分解測(cè)試方法[12]。除了成像分析，還可以用簡(jiǎn)單的篩分分析方法對(duì)不同階段的顆粒大小的變化進(jìn)行定量評(píng)估。

圖1-多層包衣過程中小丸粒度分布的變化

表1中顯示了在不同的生產(chǎn)階段如何改變顆粒大小分布的一個(gè)例子。對(duì)于批間一致性，這些顆粒粒徑的測(cè)定在不同階段都提供了有用的信息。此外，顆粒寬的粒度分布可能會(huì)導(dǎo)致顆粒的分離，并會(huì)影響到顆粒的均勻性，因此，顆粒大小分布的控制不僅對(duì)包衣有重要的影響，而且對(duì)混合過程也很重要。在此，對(duì)初始的糖球、包藥物層顆粒、包緩釋層顆粒和最終混合顆粒，建議制定可接受的粒度標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)原料藥，如果其完全溶解在包衣溶液中，一般不需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)。但是，如果原料藥混懸在包衣液中，那么也最好制定一個(gè)粒度標(biāo)準(zhǔn)。

表1-多層包衣過程中小丸粒度分布的改變

此外，除了控制粒度分布外，藥物層和緩釋層的包衣均勻性是產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。由于小丸的體積小，重量的測(cè)定對(duì)包衣均勻性的控制是沒有意義的。相反，對(duì)于每個(gè)包衣階段，包衣均勻性應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜佑?jì)劃下，通過收集到的多個(gè)位置的單位劑量樣品中原料藥含量和含量均勻度來評(píng)估的。當(dāng)原料藥平均含量與預(yù)期顯著不同或不同位置間存在較大差異時(shí)，包衣過程可能未得到很好的控制。同樣，在封裝前的終混器或容器中，通過對(duì)多個(gè)位置采取合適的取樣方式所收集到的樣品進(jìn)行溶出度測(cè)試，是評(píng)價(jià)緩釋層包衣均勻性的一個(gè)有用方法。

一旦確定需要制定粉體的粒度標(biāo)準(zhǔn)，下一個(gè)問題就是如何建立一個(gè)恰當(dāng)?shù)牧６葮?biāo)準(zhǔn)。許多新藥申報(bào)和仿制藥申報(bào)資料中，由于粒度標(biāo)準(zhǔn)在制定時(shí)考慮不充分，無法達(dá)到控制粉體粒度分布的要求。因此，為了滿足法規(guī)的要求，了解粒度標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含哪些信息就顯得尤為重要。在ICH Q6A指導(dǎo)原則中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以測(cè)試列表的形式被定義出來，并對(duì)參考方法、適合的接受標(biāo)準(zhǔn)以及測(cè)試數(shù)值的限度、范圍或其他要求做了描述。接下去我們將從一個(gè)合適的粒度標(biāo)準(zhǔn)建立過程展開討論，其中包括分析方法、方法驗(yàn)證和可接受標(biāo)準(zhǔn)。篩分法和激光衍射法是口服固體制劑最常用的粒度測(cè)定方法，以下將圍繞這兩個(gè)方法開展探討。