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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2018-09-25 09:14
CMDE審評(píng)論壇醫(yī)療器械問(wèn)題解答一覽表
2017年11月初，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械審評(píng)中心針對(duì)一系列的問(wèn)題，列出24條相關(guān)解答新聞。
目錄
（一）有源產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求中，“產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明”應(yīng)如何撰寫(xiě)
（二）金屬骨針類產(chǎn)品的注冊(cè)單元應(yīng)注意哪些內(nèi)容
（三）有源醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)，同品種對(duì)比時(shí)，是否必須對(duì)比產(chǎn)品在CFDA批準(zhǔn)的技術(shù)要求？只對(duì)比關(guān)鍵參數(shù)，如功率、電壓等是否可行
（四）網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則適用于哪些醫(yī)療器械？網(wǎng)絡(luò)安全文檔是否可以在軟件描述文檔中提交
（五）對(duì)于可降解/吸收的植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品，能否提供研究機(jī)構(gòu)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)作為產(chǎn)品降解性能的研究資料
（六）有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”
（七）關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)
（八）鎖定金屬接骨板類產(chǎn)品與非鎖定金屬接骨板類產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>
（九）關(guān)于醫(yī)療器械注冊(cè)受理前技術(shù)問(wèn)題咨詢工作的相關(guān)解釋
（十）一次性使用避光輸液器產(chǎn)品應(yīng)如何確定適用范圍
（十一）關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑/方法的選擇
（十二）用于顱頜面內(nèi)固定及修補(bǔ)的產(chǎn)品應(yīng)如何劃分注冊(cè)單元
（十三）2014年10月1日前獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，如何提出申請(qǐng)，能否通過(guò)注冊(cè)變更申請(qǐng)直接將標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求
（十四）可吸收止血類產(chǎn)品應(yīng)提交何種資料證明產(chǎn)品的止血作用機(jī)理
（十五）如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
（十六）三類X射線產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)時(shí)要考慮的臨床部位包括哪些
（十七）產(chǎn)品在進(jìn)行化學(xué)性能研究時(shí)，某項(xiàng)化學(xué)性能（例如還原物質(zhì)）出現(xiàn)異常，需如何進(jìn)行評(píng)價(jià)
（十八）確定有源醫(yī)療器械的使用期限應(yīng)該考慮哪些因素？應(yīng)提交哪些資料
（十九）新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，是否一定要在注冊(cè)申報(bào)前進(jìn)行分類界定
（二十）關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見(jiàn)問(wèn)題
（二十一）口腔修復(fù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和制造光學(xué)印模系統(tǒng)指南簡(jiǎn)介
（二十二）3D打印骨科植入物金屬粉末去除的相關(guān)方法介紹
（二十三）組織工程醫(yī)療產(chǎn)品審評(píng)審批情況介紹
（二十四）人EGFR突變基因檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)現(xiàn)狀及共性問(wèn)題概述
一、有源產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求中，“產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明”應(yīng)如何撰寫(xiě)
依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號(hào)和/或規(guī)格，以及其劃分的說(shuō)明。對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別（必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明）。對(duì)于型號(hào)/規(guī)格的表述文本較大的可以附錄形式提供。
對(duì)于獨(dú)立軟件或含有軟件組件的產(chǎn)品，還應(yīng)明確軟件的名稱、型號(hào)規(guī)格、發(fā)布版本、完整版本的命名規(guī)則，控制型軟件組件還應(yīng)明確運(yùn)行環(huán)境（包括硬件配置、軟件環(huán)境和網(wǎng)絡(luò)條件）。
二、金屬骨針類產(chǎn)品的注冊(cè)單元應(yīng)注意哪些內(nèi)容
金屬骨針包括完全植入型金屬骨針，配合外固定支架用金屬骨針。其中，外固定架用金屬骨針與其配合使用的外固定架可為同一注冊(cè)單元，該注冊(cè)單元不包括完全植入的金屬骨針；外固定架用金屬骨針與完全植入的金屬骨針可按同一注冊(cè)單元申報(bào)；手術(shù)過(guò)程中用于定位的導(dǎo)針屬于手術(shù)工具，和內(nèi)固定產(chǎn)品屬于不同注冊(cè)單元。
三、有源醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)，同品種對(duì)比時(shí)，是否必須對(duì)比產(chǎn)品在CFDA批準(zhǔn)的技術(shù)要求？只對(duì)比關(guān)鍵參數(shù)，如功率、電壓等是否可行
需要對(duì)比哪些內(nèi)容，與產(chǎn)品特性有關(guān)。技術(shù)要求中的性能指標(biāo)通常都是描述產(chǎn)品特性的重要指標(biāo)，通常都需要進(jìn)行對(duì)比。是否是關(guān)鍵參數(shù)，要根據(jù)具體產(chǎn)品的情況進(jìn)行判定。
四、網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則適用于哪些醫(yī)療器械？網(wǎng)絡(luò)安全文檔是否可以在軟件描述文檔中提交
網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則適用于具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換或遠(yuǎn)程控制的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)，其中網(wǎng)絡(luò)包括無(wú)線、有線網(wǎng)絡(luò)，電子數(shù)據(jù)交換包括單向、雙向數(shù)據(jù)傳輸，遠(yuǎn)程控制包括實(shí)時(shí)、非實(shí)時(shí)控制。
同時(shí)，也適用于采用存儲(chǔ)媒介以進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)，其中存儲(chǔ)媒介包括但不限于光盤(pán)、移動(dòng)硬盤(pán)和U盤(pán)。
網(wǎng)絡(luò)安全文檔應(yīng)單獨(dú)提交。
五、 對(duì)于可降解/吸收的植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品，能否提供研究機(jī)構(gòu)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)作為產(chǎn)品降解性能的研究資料
對(duì)于成熟材料，申請(qǐng)人可提交第三方公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)作為降解產(chǎn)物代謝研究的支持性資料，但由于產(chǎn)品降解周期研究中的性能指標(biāo)、觀察時(shí)間點(diǎn)等要素與產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)，因此申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品降解周期開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究。
六、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”
包括在該目錄內(nèi)，但注意豁免情況不包括以下4種情況：
?。?）適應(yīng)癥宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；
?。?）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；
?。?）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；
（4）其他新型產(chǎn)品。
七、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對(duì)臨床試驗(yàn)中判定為檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。
八、鎖定金屬接骨板類產(chǎn)品與非鎖定金屬接骨板類產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>
鎖定金屬接骨板類產(chǎn)品和非鎖定金屬接骨板類產(chǎn)品是屬于不同注冊(cè)單元，需分開(kāi)申報(bào)。
與鎖定金屬接骨板配合使用的鎖定金屬接骨螺釘、鎖定金屬空心螺釘、釘帽、墊圈、固定扣等配件，可與金屬接骨板組成接骨板系統(tǒng)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。若鎖定金屬接骨板包含非鎖定孔，非鎖定金屬接骨螺釘可與其劃為同一注冊(cè)單元。
九、關(guān)于醫(yī)療器械注冊(cè)受理前技術(shù)問(wèn)題咨詢工作的相關(guān)解釋
1.預(yù)約方式
自2017年10月20日起中心不再接受現(xiàn)場(chǎng)取號(hào)咨詢，采用網(wǎng)上預(yù)約的方式。
2.合理選擇咨詢部門
行政相對(duì)人須按照中心發(fā)布的咨詢工作安排公告選擇相應(yīng)審評(píng)部門。
3.預(yù)約須知
網(wǎng)上預(yù)約時(shí)必須嚴(yán)格按照網(wǎng)約須知的要求填寫(xiě)并上傳“醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心咨詢登記表”（最多填寫(xiě)5個(gè)咨詢問(wèn)題），表單填寫(xiě)不符合要求的視為網(wǎng)約無(wú)效。
預(yù)約成功后具體咨詢?nèi)藛T持委托書(shū)和有效身份證于咨詢當(dāng)日13:00-14:30到總局行政受理服務(wù)大廳現(xiàn)場(chǎng)取預(yù)約號(hào)，憑所取預(yù)約號(hào)在現(xiàn)場(chǎng)等候咨詢。爽約限制按照《關(guān)于啟用總局行政受理服務(wù)大廳網(wǎng)上預(yù)約受理系統(tǒng)的公告》（第192號(hào)）執(zhí)行。
4.其他方式
未預(yù)約或未預(yù)約成功的行政相對(duì)人可于咨詢當(dāng)日按相關(guān)要求現(xiàn)場(chǎng)取號(hào)，領(lǐng)取并填寫(xiě)、提交“醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心咨詢登記表”（最多填寫(xiě)5個(gè)咨詢問(wèn)題），待中心電話回復(fù)。
十、一次性使用避光輸液器產(chǎn)品應(yīng)如何確定適用范圍
注冊(cè)人應(yīng)模擬臨床最惡劣使用條件，對(duì)適用范圍中宣稱的可輸注藥液逐一進(jìn)行藥物相容性評(píng)價(jià)，考察輸液器與藥液間的相互作用，包括單方面或相互的物質(zhì)遷移、吸附、質(zhì)量變化，以及輸液器的避光效果等。依據(jù)藥物相容性評(píng)價(jià)的結(jié)論，確定申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。
十一、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑/方法的選擇
依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對(duì)于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對(duì)于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。
應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對(duì)比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)比試劑/方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過(guò)比對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。
十二、用于顱頜面內(nèi)固定及修補(bǔ)的產(chǎn)品應(yīng)如何劃分注冊(cè)單元
根據(jù)產(chǎn)品適用范圍和結(jié)構(gòu)組成的不同，可分為顱頜面接骨板系統(tǒng)、顱骨鎖、鈦網(wǎng)、人工顱骨假體等不同的注冊(cè)單元。根據(jù)產(chǎn)品組成材料（包括材料牌號(hào)）的不同，可分為TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、TC20鈦合金、TA2純鈦、TA3純鈦、TA4純鈦等注冊(cè)單元。若產(chǎn)品組成部件材料不同,但作為整體組配或組合使用的產(chǎn)品可按同一注冊(cè)單元申報(bào)。
十三、2014年10月1日前獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，如何提出申請(qǐng)，能否通過(guò)注冊(cè)變更申請(qǐng)直接將標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求
申請(qǐng)人可按照“產(chǎn)品技術(shù)要求變更”提出許可事項(xiàng)變更申請(qǐng)，提交注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)更改單，不能直接通過(guò)注冊(cè)變更申請(qǐng)將注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求在產(chǎn)品延續(xù)注冊(cè)批準(zhǔn)后配發(fā)。
十四、可吸收止血類產(chǎn)品應(yīng)提交何種資料證明產(chǎn)品的止血作用機(jī)理
申請(qǐng)人應(yīng)提交能夠有效證明或闡述該申報(bào)產(chǎn)品的止血作用原理的技術(shù)或證明性資料。申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)闡明申報(bào)產(chǎn)品的止血機(jī)理，描述產(chǎn)品如何影響止血過(guò)程，產(chǎn)品在止血過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)作用，確認(rèn)該止血機(jī)理結(jié)合所申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用是否科學(xué)合理。對(duì)支持該止血原理的國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)原文及中文翻譯件。闡明是否已有應(yīng)用相同止血原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報(bào)產(chǎn)品是否會(huì)可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關(guān)的不良反應(yīng)。
十五、如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測(cè)性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對(duì)總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對(duì)不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。
十六、三類X射線產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)時(shí)要考慮的臨床部位包括哪些
可以參考《醫(yī)用X射線診斷設(shè)備（第三類）產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。臨床部位包括胸部、腹部、骨與軟組織；若用于造影檢查，部位應(yīng)增加胃腸道、主動(dòng)脈、器官臟器血管、冠狀動(dòng)脈血管（若有）。產(chǎn)品不同臨床部位亦不同。
十七、產(chǎn)品在進(jìn)行化學(xué)性能研究時(shí)，某項(xiàng)化學(xué)性能（例如還原物質(zhì)）出現(xiàn)異常，需如何進(jìn)行評(píng)價(jià)
當(dāng)化學(xué)性能研究結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)，建議申請(qǐng)人評(píng)估異常的原因，綜合評(píng)估醫(yī)療器械的安全性。例如涂覆涂層的導(dǎo)管類產(chǎn)品，涂層材料導(dǎo)致還原物質(zhì)測(cè)試結(jié)果異常時(shí)，建議對(duì)不涂覆涂層的產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，確認(rèn)其化學(xué)性能是否可接受，同時(shí)結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評(píng)價(jià)。
十八、確定有源醫(yī)療器械的使用期限應(yīng)該考慮哪些因素？應(yīng)提交哪些資料
1.有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件的使用期限、使用中的正常運(yùn)行和單一故障狀態(tài)、使用頻率、使用環(huán)境（腐蝕、磨損、輻射等）、清洗/消毒/滅菌方法、部件維護(hù)維修情況、以及前期的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。
2.申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品預(yù)期使用期限的確定依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告可提供系統(tǒng)/設(shè)備的使用期限驗(yàn)證內(nèi)容，或關(guān)鍵部件的使用期限驗(yàn)證內(nèi)容，或經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。
3.相關(guān)責(zé)任方（制造商/使用者）應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過(guò)程中通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的使用期限，安全性降低到風(fēng)險(xiǎn)不可接受的程度時(shí)，應(yīng)停止使用。
十九、新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，是否一定要在注冊(cè)申報(bào)前進(jìn)行分類界定
依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第十六條：對(duì)新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，申請(qǐng)人可以依照本條例有關(guān)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)的規(guī)定直接申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)，也可以依據(jù)分類規(guī)則判斷產(chǎn)品類別并向國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)類別確認(rèn)后，依照本條例的規(guī)定申請(qǐng)注冊(cè)或者進(jìn)行產(chǎn)品備案。
二十、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見(jiàn)問(wèn)題
1. 關(guān)于入組病例要求
臨床試驗(yàn)中的臨床樣本是指按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過(guò)程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明使用回顧性樣本的理由。
2.關(guān)于總體樣本例數(shù)要求
臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽(yáng)性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計(jì)及總體統(tǒng)計(jì)的要求，能夠充分驗(yàn)證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗(yàn)證。
3.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
對(duì)于多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項(xiàng)毒品檢測(cè)試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項(xiàng)待測(cè)物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁?xiàng)檢測(cè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并驗(yàn)證其臨床性能。
4. 關(guān)于多位點(diǎn)基因突變檢測(cè)產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
對(duì)于多位點(diǎn)基因突變檢測(cè)的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個(gè)型別陽(yáng)性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)能充分驗(yàn)證各型別檢測(cè)的臨床性能。對(duì)于其中臨床罕見(jiàn)型別，其臨床樣本中陽(yáng)性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗(yàn)證。
5.關(guān)于用于罕見(jiàn)病檢測(cè)的體外診斷試劑的臨床減免
用于罕見(jiàn)病檢測(cè)的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽(yáng)性樣本可酌情減免，臨床總陽(yáng)性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
6.關(guān)于臨床樣本類型的要求
樣本類型應(yīng)與說(shuō)明書(shū)聲稱一致,對(duì)于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)增加其他類型樣本與上述樣本比對(duì)的臨床試驗(yàn)，比對(duì)樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類型與對(duì)比試劑同樣進(jìn)行樣本比對(duì)，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。
二十一、口腔修復(fù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和制造光學(xué)印模系統(tǒng)指南簡(jiǎn)介
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的《口腔修復(fù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和制造（CAD/CAM）光學(xué)印模系統(tǒng)指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）明確該類產(chǎn)品作為II 類器械管理，可以有條件豁免上市前通知。
1.產(chǎn)品概述
口腔修復(fù)CAD/CAM 光學(xué)印模系統(tǒng)用于記錄牙齒、印模材料或者石膏模型的外形特征，通常由掃描模塊、中央處理模塊和制造模塊組成，其中掃描模塊包含攝像頭、紅外掃描儀或者同等類型的傳感器，中央處理模塊包含計(jì)算機(jī)軟件和硬件，制造模塊包含由計(jì)算機(jī)控制的銑床。
掃描模塊獲取牙齒、印模材料或者石膏模型的影像后，中央處理模塊使用該影像在制造模塊中將其銑削為修復(fù)體。修復(fù)體通常由歸為II 類器械管理的陶瓷、樹(shù)脂或金屬塊制成。
2.監(jiān)管政策
FDA 早期規(guī)定口腔修復(fù)CAD/CAM 光學(xué)印模系統(tǒng)由掃描模塊和中央處理模塊組成，作為II 類器械管理，需提交上市前通知；而制造模塊作為一種制造工具，無(wú)需進(jìn)行上市前通知。
現(xiàn)行版本“指南”明確指出制造商若能證明已采用“指南”推薦的風(fēng)險(xiǎn)控制方法（詳見(jiàn)下文）或等同方法確保產(chǎn)品的安全性和有效性，則無(wú)需進(jìn)行上市前通知，反之制造商若未采納“指南”推薦風(fēng)險(xiǎn)控制的方法或等同方法，仍需提交上市前通知。自此，口腔修復(fù)CAD/CAM 光學(xué)印模系統(tǒng)的全部模塊在符合“指南”要求的前提下均可豁免上市前通知。
3.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)及推薦控制方法
“指南”明確口腔修復(fù)CAD/CAM光學(xué)印模系統(tǒng)已知確定的五大風(fēng)險(xiǎn)包括：尺寸不精確、組織不良反應(yīng)、電氣危害、電磁干擾和交叉感染。
對(duì)于尺寸不精確，“指南”建議通過(guò)軟件確認(rèn)和標(biāo)記進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，其中軟件確認(rèn)建議根據(jù)FDA 軟件確認(rèn)指南對(duì)中央處理模塊所含成像軟件進(jìn)行確認(rèn)，以保證尺寸精確，符合用戶需求；標(biāo)記應(yīng)給出相應(yīng)警示或提示信息。
對(duì)于組織不良反應(yīng)，“指南”建議產(chǎn)品與人體接觸部分的生物相容性應(yīng)符合《ISO10993 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》的要求。
對(duì)于電氣危害，“指南”建議產(chǎn)品的電氣安全應(yīng)符合《IEC60601-1醫(yī)用電氣設(shè)備第1 部分：安全通用要求》的要求。
對(duì)于電磁干擾，“指南”建議產(chǎn)品的電磁兼容性應(yīng)符合《IEC 60601-1-2 醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2 部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容性要求和測(cè)試》的要求。
對(duì)于交叉感染，“指南”建議通過(guò)標(biāo)記進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，即說(shuō)明書(shū)應(yīng)明確產(chǎn)品所遵循的感染控制程序，同時(shí)“指南”還建議根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心相應(yīng)文件要求對(duì)所用感染控制方法進(jìn)行評(píng)估。
4.上市前通知豁免限制
FDA 對(duì)于產(chǎn)品特性可合理預(yù)見(jiàn)的已有上市同類產(chǎn)品的II 類器械，可以豁免其上市前通知，但若為下列任意一種情況將無(wú)法豁免：與已上市同類產(chǎn)品預(yù)期用途不同，與已上市同類產(chǎn)品操作原理不同，21 CFR 872.9指定的任一用途的體外器械。
二十二、3D打印骨科植入物金屬粉末去除的相關(guān)方法介紹
3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的發(fā)展日趨進(jìn)步，其中金屬材料因其耐高溫、耐腐蝕、力學(xué)強(qiáng)度高、生物相容性好等優(yōu)勢(shì)，作為3D打印的原材料應(yīng)用尤為廣泛。在利用金屬粉末打印多孔結(jié)構(gòu)的骨科植入物的過(guò)程中，金屬粉末的質(zhì)量、打印過(guò)程參數(shù)設(shè)定影響著產(chǎn)品的使用性能，由于金屬粉末熔融不徹底，打印完成后的產(chǎn)品會(huì)存在金屬粉末附著的情況，金屬粉末粒徑小，若金屬粉末去除不徹底，產(chǎn)品在植入人體后，存在金屬顆粒脫落的可能，從而引發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大提升，也同樣對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生影響。
金屬粉末的去除過(guò)程主要可以分為兩個(gè)步驟：
1.金屬粉末去除
首先，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定清除方案。常見(jiàn)的3D打印多孔結(jié)構(gòu)有兩種，一種是規(guī)則且在多個(gè)方向上均有良好的目視貫通性的多孔結(jié)構(gòu)（如圖1所示），如椎間融合器、椎體假體、骨缺損填充物等有較大厚度的多孔結(jié)構(gòu)；另一種是不規(guī)則且目視通透性較差的多孔結(jié)構(gòu)（如圖2所示），通常為厚度較小的多孔層或者無(wú)需徹底通透的產(chǎn)品多孔表面，如髖臼杯外側(cè)骨結(jié)合界面（其基底是實(shí)體金屬），此類結(jié)構(gòu)厚度一般不超過(guò)目視通透深度以保證噴射清理的徹底。
通過(guò)高壓噴射的方式，按規(guī)定方向、角度、噴射壓力、噴射時(shí)間進(jìn)行粉末去除。如利用壓縮空氣和同種金屬粉末微粒噴射沖擊去除金屬粉末，這種方法是在粉末去除的過(guò)程中使用0.5Mpa～0.6Mpa的壓縮空氣裹挾夾帶大量同種金屬粉末微粒，對(duì)工件表面以及孔隙內(nèi)部的未熔金屬末顆粒進(jìn)行噴射清理，通過(guò)多個(gè)規(guī)定的不同方向（目視貫通方向）的噴射清理基本可以清除孔隙內(nèi)部的殘留未熔金屬粉末。
2.清洗
高壓噴射后產(chǎn)品實(shí)際上仍存在少量的粉末殘留，對(duì)產(chǎn)品還應(yīng)進(jìn)行清洗過(guò)程的處理。
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1.浸洗、煮洗法
浸洗、煮洗是一種比較原始的清洗辦法，常用于粗洗。浸洗是將待清洗的零部件浸泡在清洗液外，依托清洗液和污垢之間發(fā)生的物理、化學(xué)反應(yīng)而使污垢逐漸軟化、親松，逐步轉(zhuǎn)為游離狀態(tài)，最終從零部件表面脫落下去。
2.壓力沖洗法
高壓沖洗是利用高壓射流技術(shù)破壞附著在零部件的殘留污垢。高壓沖洗常應(yīng)用于船舶除銹和清除船體外部沾附的海生物；鐵路機(jī)車車輛修理部門應(yīng)用高壓沖洗去清洗轉(zhuǎn)向架及車底部，除了能清除污垢外，還用于沖洗鐵銹、舊漆層等。
3.蒸汽浴清洗法
蒸汽浴清洗是根據(jù)鹵代烴類有機(jī)溶劑的理化特性，利用其蒸汽對(duì)金屬零部件表面的油污及油脂進(jìn)行清洗的一種辦法。最常用于蒸汽浴清洗的鹵代烴類有機(jī)溶劑為三氯乙烯。由于三氯乙烯具有較強(qiáng)的除油污、去油脂能力以及一些其他的特點(diǎn)，故而在清洗油污方面有其獨(dú)到的功效。
4.超聲波清洗法
超聲波是指頻率高于20KHz的聲波，其能量可以改變材料狀態(tài)或性能。超聲波的機(jī)械振蕩具有粉碎固體、霧化、乳化、勻化、提取和凝聚的作用。在清洗的過(guò)程中，氣泡沖擊波能破壞不溶性的污物，使其分散脫落于溶液中。通過(guò)超聲波的震蕩，可實(shí)現(xiàn)清洗劑的加速攪拌和擴(kuò)散作用，加速可溶性污物的溶解。超聲波清洗具有清洗速度快，質(zhì)量高的特點(diǎn)，不僅易于實(shí)現(xiàn)清洗自動(dòng)化，還適用于形狀復(fù)雜表面的細(xì)致清洗，骨科類植入物產(chǎn)品的清洗常使用該方法。
5.等離子清洗
等離子清洗的機(jī)理是依靠處于“等離子態(tài)”的物質(zhì)，通過(guò)“活化作用”達(dá)到去除物體表面污漬的目的。等離子體清洗通常包括以下過(guò)程：
?。?） 無(wú)機(jī)氣體被激發(fā)到等離子態(tài)。
?。?）氣相物質(zhì)被吸附在固體表面。
（3）被吸附基團(tuán)與固體表面分子反應(yīng)生成產(chǎn)物分子。
?。?）產(chǎn)物分子解析形成氣相。
?。?）反應(yīng)殘余物脫離表面。
從目前各類清洗方法來(lái)看，等離子體清洗在所有清洗方法中作為剝離式清洗效果最為徹底。
6.電子清洗法
電子清洗法是利用高頻電場(chǎng)改變水的分子結(jié)構(gòu)，使其防垢和除垢。當(dāng)水通過(guò)高頻電場(chǎng)時(shí)，其分子物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，原來(lái)的締合鏈狀大分子斷裂成單個(gè)水分子，水中鹽類的正負(fù)離子被單個(gè)水分子包圍，運(yùn)動(dòng)速度降低，有效碰撞次數(shù)減少，靜電引力下降，使得水中鹽離子無(wú)法結(jié)垢，從而達(dá)到防垢目的。同時(shí)由于水分子偶極矩（正、負(fù)電荷中心間的距離和電荷中心所帶電量的乘積）增大，使其與鹽的正負(fù)離子（水垢分子）吸合能力增大，從而水垢變得松軟，容易脫落，以達(dá)到除垢的效果。
7.化學(xué)清洗法
化學(xué)清洗法是利用化學(xué)藥劑使表面污染或覆蓋層（如垢層）發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而達(dá)到清洗的目的，如對(duì)垢層的酸洗、堿洗等。為使基材在化學(xué)清洗中不受腐蝕或使腐蝕率控制在允許范圍內(nèi)，通常在化學(xué)清洗液中加入適量的緩蝕劑和起活化、滲透、潤(rùn)濕作用的添加劑。
?。ǘ?D打印產(chǎn)品金屬粉末的清洗方法
基于現(xiàn)有的常用清洗方法，針對(duì)3D打印醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選擇適宜的清洗方法。為保證金屬粉末的徹底清洗，可進(jìn)行多次清洗或多種清洗方式交互使用。
目前可用于3D打印產(chǎn)品清洗的主要方法如下：
1.高壓水沖擊清洗
在沖擊清洗的過(guò)程中，針對(duì)不同產(chǎn)品需規(guī)定水射流的不同入射角度，通過(guò)工件的旋轉(zhuǎn)和噴頭變換角度以實(shí)現(xiàn)對(duì)工件的全方位清洗，從而避免噴射壓力不均勻和清洗盲區(qū)，以進(jìn)一步清除多孔網(wǎng)格內(nèi)殘余的少量游離金屬粉末顆粒。
2.超聲波震蕩清洗
由于超聲換能器頻率與波長(zhǎng)成反比，波長(zhǎng)大小與氣泡直徑大小有關(guān)，而氣泡直徑與其氣泡沖擊能力有關(guān)。通常頻率低，波長(zhǎng)大，氣泡直徑大，內(nèi)部沖擊能力高。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確定適宜頻率的超聲換能器，以進(jìn)一步清除極少量的殘余粉末。
骨科植入物產(chǎn)品的清洗過(guò)程是產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量體系中的重要一環(huán)，直接影響產(chǎn)品臨床使用效果，而3D打印醫(yī)療器械因其原材料是金屬粉末，生產(chǎn)工藝亦有別于傳統(tǒng)的機(jī)加工，使得產(chǎn)品的清洗難度進(jìn)一步加大。
目前，3D打印金屬粉末的去除仍是生產(chǎn)企業(yè)需解決的技術(shù)難點(diǎn)之一，各生產(chǎn)企業(yè)大多基于自己的研究成果設(shè)計(jì)粉末去除方法，并沒(méi)有形成統(tǒng)一的工藝流程。因此，急需結(jié)合3D打印產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及現(xiàn)有的清洗工藝研究建立有效的、標(biāo)準(zhǔn)的金屬粉末去除方法，一方面可用于指引生產(chǎn)企業(yè)解決相關(guān)技術(shù)瓶頸，另一方面在質(zhì)量體系中實(shí)現(xiàn)良好的過(guò)程控制也是降低產(chǎn)品安全有效性風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。
二十三、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品審評(píng)審批情況介紹
（1）引言
目前由于各種形式的創(chuàng)傷及疾病導(dǎo)致的組織、器官的缺損或功能性喪失已經(jīng)成為危害人類健康的主要原因之一。組織、器官的修復(fù)和功能重建成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)組織移植治療方式受到器官來(lái)源、倫理及免疫排斥等方面的限制無(wú)法滿足臨床需求【1】【2】，組織工程技術(shù)的發(fā)展為臨床帶來(lái)了新的思路和希望。
組織工程技術(shù)就是將生命科學(xué)和工程學(xué)的原理與技術(shù)相結(jié)合，在體外、離體或體內(nèi)條件下，應(yīng)用科學(xué)原理和方法構(gòu)建具有生物活性功能的替代物或移植物，使組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能得到修復(fù)或再生，用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的技術(shù)。已有臨床研究證明組織工程技術(shù)具有廣闊的應(yīng)用前景【3】組織工程醫(yī)療產(chǎn)品是指用組織工程技術(shù)和工藝制備的，用于修復(fù)、改善、再生組織或器官結(jié)構(gòu)與功能的醫(yī)用產(chǎn)品（不包括傳統(tǒng)的組織和器官移植以及單純的體細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品）【4】。
各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此類產(chǎn)品十分重視，美國(guó)、歐盟等地區(qū)均已發(fā)布相關(guān)法規(guī)文件來(lái)指引該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展并對(duì)其加以管理，我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此類產(chǎn)品的發(fā)展也高度關(guān)注，目前正在積極組織各方力量研究更加適合我國(guó)國(guó)情的組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管方式。
本文將對(duì)于目前組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的審評(píng)審批現(xiàn)狀做簡(jiǎn)要的介紹。
（2）我國(guó)組織工程產(chǎn)品審評(píng)審批情況
1.含活細(xì)胞組織工程產(chǎn)品
該類產(chǎn)品的主要原理是從人體取少量細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增后種植到支架材料上，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)形成工程化組織后再植入體內(nèi)，修復(fù)相關(guān)組織缺損并恢復(fù)原有功能。
根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，含活細(xì)胞的組織工程產(chǎn)品屬于組合產(chǎn)品，其活細(xì)胞及生物活性物質(zhì)屬于生物制品部分，其組織工程支架屬于醫(yī)療器械部分。
2007 年11 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)中國(guó)第一個(gè)含活細(xì)胞組織工程產(chǎn)品上市，該產(chǎn)品由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心和藥品審評(píng)中心聯(lián)合進(jìn)行審評(píng)，按照醫(yī)療器械進(jìn)行了批準(zhǔn)，商品名為“安體膚” ，該產(chǎn)品是一種雙層人工皮膚替代物：表皮層由人表皮細(xì)胞構(gòu)成，真皮層由人成纖維細(xì)胞和牛膠原蛋白構(gòu)成，適用于深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面和不超過(guò)20平方厘米的Ⅲ度燒傷創(chuàng)面(直徑小于5厘米)。繼美國(guó)后中國(guó)成為第二個(gè)擁有組織工程皮膚產(chǎn)品的國(guó)家。另有組織工程人角膜內(nèi)皮產(chǎn)品，目前尚未申報(bào)注冊(cè)，但已界定為創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品，2017年總局相關(guān)部門牽頭成立專門的審評(píng)審批聯(lián)合指導(dǎo)工作組并制定了工作方案。
2.脫細(xì)胞組織工程產(chǎn)品
該類產(chǎn)品的主要原理是從人體取部分組織，經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞處理后，降低其免疫原性，再經(jīng)過(guò)滅菌等其他一系列處理過(guò)程后形成醫(yī)療器械，植入人體后可引導(dǎo)人體組織的修復(fù)和重建以及恢復(fù)部分功能。
我國(guó)目前審評(píng)審批的脫細(xì)胞組織工程產(chǎn)品情況如表1所示：
（3）我國(guó)組織工程產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)指導(dǎo)性文件
目前我國(guó)針對(duì)組織工程產(chǎn)品發(fā)布的指導(dǎo)性文件有國(guó)食藥監(jiān)械[2007]762號(hào)文件“關(guān)于發(fā)布組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報(bào)相關(guān)要求的通告”。該文件從醫(yī)療器械的角度對(duì)于含活細(xì)胞組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的研究要求和申報(bào)資料要求做了原則性的規(guī)定。目前總局藥品審評(píng)中心也起草了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》并在其網(wǎng)站上對(duì)外征求意見(jiàn)。
（4）美國(guó)FDA組織工程醫(yī)療產(chǎn)品管理方式及現(xiàn)狀
美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作為最早開(kāi)始關(guān)注組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)督管理的重要性的機(jī)構(gòu)，在1993年就組建了FDA組織工程工作組(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDHR)、生物制品評(píng)價(jià)研究中心(Center for Biological Evaluation and Research, CBER)、藥品評(píng)價(jià)研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和食品安全與應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心(Center for Food Safety and Applied Nutrition, CFSAN)共同參與組成。
由于組織工程類產(chǎn)品存在多學(xué)科交叉的現(xiàn)象且產(chǎn)品類型復(fù)雜多樣，對(duì)于藥品/器械/生物制品的組合產(chǎn)品或管理屬性有爭(zhēng)議的產(chǎn)品，由FDA的組合產(chǎn)品辦公室(The Office of Combination Products, OCP)根據(jù)產(chǎn)品“主要作用機(jī)理”指定產(chǎn)品上市前負(fù)主要責(zé)任的審評(píng)機(jī)構(gòu)(CDER/CDRH/CBER)。具體執(zhí)行方法為：企業(yè)向OCP提交“設(shè)計(jì)文件”(Request for Designation, R&D）用以說(shuō)明產(chǎn)品的“主要作用機(jī)理”； OCP在60天的工作時(shí)限內(nèi)完成界定工作；當(dāng)企業(yè)對(duì)OCP界定結(jié)果仍存爭(zhēng)議時(shí)，由屬性界定委員會(huì)（兩管理機(jī)構(gòu)派一名代表組成）進(jìn)行仲裁。
目前對(duì)于組織工程醫(yī)療產(chǎn)品，CDRH主要負(fù)責(zé)審評(píng)：
?。?）明確界定為醫(yī)療器械的產(chǎn)品，例如動(dòng)物膠原骨填充物、動(dòng)物組織衍生的韌帶替代支架；
?。?）以器械為主的組合產(chǎn)品，例如用自體細(xì)胞涂覆的牙種植體、用于促進(jìn)其整合的牙科植入物和合成肽、傷口敷料用藥物軟膏，含有生物成分的封閉性傷口敷料；
CBER主要負(fù)責(zé)審評(píng)：
?。?）明確界定為生物制品的產(chǎn)品，例如用于軟骨修復(fù)的自體培養(yǎng)軟骨細(xì)胞；
（2）以生物制品為主的組合產(chǎn)品，例如用于器官替代的自體細(xì)胞和支架；
?。?）尚未明確界定為生物制品或醫(yī)療器械的產(chǎn)品，例如在合成材料或復(fù)合膠原材料上培養(yǎng)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞/神經(jīng)/韌帶/骨髓）產(chǎn)品。
1998年以來(lái)CDRH和CBER兩機(jī)構(gòu)前后批準(zhǔn)上市了8個(gè)組織工程產(chǎn)品，最新的是2016年由CBER審評(píng)通過(guò)的自體培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞，具體情況如表2所示：
FDA建議實(shí)施適用于更廣范圍的產(chǎn)品監(jiān)督管理方法，既保證公眾健康，同時(shí)又不給產(chǎn)品的改進(jìn)造成不必要的限制和負(fù)擔(dān)，傾向采用基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的分類管理方法【5】，在這一點(diǎn)上與我國(guó)的監(jiān)管原則是一致的。
（5）組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的進(jìn)一步需要
原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2009年發(fā)布了第16號(hào)通告《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》，內(nèi)容涉及藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)協(xié)調(diào)機(jī)制。鑒于含活細(xì)胞和生物活性成分的組織工程產(chǎn)品的特殊性，以及器械監(jiān)管法規(guī)和藥品監(jiān)管法規(guī)存在的差異性，因此需要建立起涵蓋質(zhì)量體系要求、非臨床與臨床試驗(yàn)要求等在內(nèi)的全面的注冊(cè)管理協(xié)調(diào)機(jī)制，促進(jìn)組織工程科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化以造福人類的進(jìn)程。
二十四、人EGFR突變基因檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)現(xiàn)狀及共性問(wèn)題概述
1.前言
人表皮因子生長(zhǎng)受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑是指基于位點(diǎn)特異熒光-核酸聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（ARMS-PCR法）、基因測(cè)序方法等技術(shù)，以EGFR突變基因序列為檢測(cè)目標(biāo)，體外檢測(cè)人體病理組織和/或外周血等樣本的體外診斷試劑。人EGFR突變基因是腫瘤個(gè)體化靶向治療分子，目前靶向EGFR突變基因的藥物主要有兩類：一類是作用于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體，阻斷EGFR與配體的結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；一類是作用于胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)域的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如gefitinib和erlotinib。研究表明EGFR突變基因在多種腫瘤細(xì)胞中存在，這些突變基因是腫瘤患者是否對(duì)TKI敏感的預(yù)測(cè)因子且被認(rèn)為是TKI治療的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。
隨著一代EGFR-TKIs治療藥物的使用，也發(fā)現(xiàn)了一些可能的耐藥突變，如發(fā)生在外顯子20上的替代突變T790M。針對(duì)這些耐藥突變，目前也開(kāi)發(fā)了一些新型藥物，如針對(duì)T790M耐藥的新藥物等。此外，還有許多類型的突變臨床意義尚不明確。
2.該類產(chǎn)品注冊(cè)審評(píng)現(xiàn)狀
在我國(guó)依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，人EGFR突變基因檢測(cè)試劑屬于與人基因檢測(cè)相關(guān)的試劑，按照第三類產(chǎn)品進(jìn)行管理。在美國(guó)FDA，人EGFR突變基因檢測(cè)試劑被歸為體細(xì)胞突變基因檢測(cè)系統(tǒng)，按照上市前審批（PMA）管理。檢測(cè)人EGFR突變基因的方法學(xué)主要有位點(diǎn)特異PCR熒光探針?lè)ǎ驕y(cè)序法，數(shù)字PCR法等，不同方法學(xué)之間在檢測(cè)性能方面也存在明顯差異。
3.人EGFR突變基因檢測(cè)試劑申報(bào)過(guò)程中的共性問(wèn)題
3.1產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途的表述
目前該類產(chǎn)品申報(bào)說(shuō)明書(shū)中存在預(yù)期用途指向不明確、表述不清晰等問(wèn)題。申請(qǐng)人需規(guī)范預(yù)期用途表述形式，結(jié)合該類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)與腫瘤個(gè)體化診療藥物聯(lián)合治療情況客觀描述產(chǎn)品預(yù)期用途。依據(jù)《體外診斷試劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)原則》要求，預(yù)期用途需規(guī)范EGFR不同突變基因型別表達(dá)形式，明確產(chǎn)品外顯子、突變位點(diǎn)、cosmic代碼等信息。
申請(qǐng)人需依據(jù)自身完成的藥物診療個(gè)體化伴隨檢測(cè)研究工作，注意寫(xiě)明申報(bào)產(chǎn)品與個(gè)體化腫瘤藥物聯(lián)合臨床研究相關(guān)信息。介紹EGFR突變基因檢測(cè)的臨床背景，包括檢測(cè)相關(guān)適用人群特征、腫瘤組織類型、適用樣本類型、待測(cè)靶基因序列特征及選擇依據(jù)，靶基因及其表達(dá)蛋白在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能起到作用，相關(guān)藥物或其他治療技術(shù)及其作用機(jī)理、與待測(cè)突變位點(diǎn)可能存在關(guān)系等。
3.2臨床研究相關(guān)問(wèn)題
研究表明，EGFR突變基因被檢測(cè)人群之間存在種族差異。亞裔人群中非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變基因陽(yáng)性率明顯高于高加索人群，但目前我國(guó)人群腫瘤突變基因數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏，申請(qǐng)人進(jìn)行該試劑注冊(cè)申報(bào)前均需完成我國(guó)境內(nèi)臨床研究資料，滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，且需提供EGFR基因型與腫瘤個(gè)體化治療臨床意義相關(guān)研究資料。非小細(xì)胞肺癌人群中，如申報(bào)產(chǎn)品部分可檢測(cè)基因型未發(fā)現(xiàn)存在該類突變基因陽(yáng)性結(jié)果，可能與該部分突變基因在我國(guó)人群突變頻率較低或總樣本人群選擇存在偏倚有關(guān)。針對(duì)該類問(wèn)題，建議申請(qǐng)人擴(kuò)大臨床樣本人群或根據(jù)不同突變基因突變頻率特點(diǎn)，增加不同地域的臨床研究機(jī)構(gòu)，提高這部分突變基因陽(yáng)性檢出率。
3.3關(guān)于檢測(cè)人外周血樣本相關(guān)問(wèn)題
申報(bào)產(chǎn)品中最常見(jiàn)的樣本類型為中性福爾馬林固定石蠟包埋病理組織（病理）,且獲取腫瘤基因相關(guān)信息的主要來(lái)源仍是腫瘤病理組織樣本。研究結(jié)果表明，隨著腫瘤細(xì)胞的凋亡，腫瘤游離DNA（ctDNA）片段釋放到人體血液循環(huán)中，通過(guò)對(duì)外周血腫瘤游離DNA的檢測(cè)解讀，也可以較好地了解腫瘤病情的發(fā)展情況以及尋找適合的治療方案，尤其對(duì)于那些無(wú)法通過(guò)手術(shù)取得腫瘤組織或希望在治療后對(duì)病情進(jìn)行跟蹤隨訪的人群，是一種理想和有效的檢測(cè)手段。但由于血液游離DNA含量及變異情況會(huì)隨著腫瘤病情的發(fā)展、轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生以及用藥治療情況發(fā)生實(shí)時(shí)的變化，外周血檢測(cè)EGFR突變基因檢測(cè)結(jié)果存在一定的不確定性。兩種樣本在用于人EGFR-TIK治療效果也存在差異。
鑒于上述原因，人EGFR突變基因檢測(cè)試劑如適用于外周血樣本檢測(cè)人群，預(yù)期用途需限定為晚期NSCLC患者，且作為不能獲取NSCLC組織樣本時(shí)的補(bǔ)充手段。鑒于病理組織樣本和外周血樣本中EGFR突變基因比例不同，申報(bào)產(chǎn)品需分別對(duì)檢測(cè)外周血樣本和病例組織樣本進(jìn)行最低檢出限的研究。
3.4關(guān)于適用樣本采集儲(chǔ)存相關(guān)問(wèn)題
病理組織樣本需詳細(xì)介紹組織學(xué)樣本類型，包括樣本來(lái)源及取材要求、組織標(biāo)本采集厚度、樣本處理方式（如組織樣本的固定及包埋方式）、腫瘤細(xì)胞比例等。在對(duì)核酸序列進(jìn)行檢測(cè)前，需對(duì)用于腫瘤組織突變基因檢測(cè)的標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估，并富集存在EGFR突變基因的腫瘤細(xì)胞用于核酸提取。腫瘤細(xì)胞所占比例需達(dá)到所用檢測(cè)方法的要求。
外周血采集后，需通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)規(guī)定外周血存放條件以及存放時(shí)限及溫度設(shè)置等，包括采用加入抗核酸降解的采血管要求。樣本采集管或保存管中所用的防腐劑、抗凝劑、保護(hù)劑等輔助成分不應(yīng)對(duì)基因序列擴(kuò)增產(chǎn)生干擾。血液通常需要先進(jìn)行抗凝保存，應(yīng)關(guān)注抗凝劑的選擇。申請(qǐng)人需對(duì)抗凝劑、防腐劑、保護(hù)劑等成分進(jìn)行驗(yàn)證。
因外周血中ctDNA含量低，為提高EGFR突變基因檢出率，在臨床允許的情況下推薦增加血漿用量。抽血后延遲血漿分離會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞裂解，釋放出基因組DNA（gDNA）至血漿中；大量增加的gDNA會(huì)稀釋腫瘤來(lái)源的ctDNA，使得突變難以檢出。因此在標(biāo)本采集、運(yùn)輸及儲(chǔ)存過(guò)程中，防止游離DNA降解是首要考慮因素；其次，也應(yīng)防止血液中白細(xì)胞裂解，避免因野生型DNA增加導(dǎo)致ctDNA中EGFR突變基因無(wú)法檢測(cè)。
3.5產(chǎn)品研發(fā)申報(bào)難點(diǎn)
人EGFR突變基因檢測(cè)試劑聯(lián)合治療產(chǎn)品使用，用于指導(dǎo)用藥或者預(yù)后判斷，該類產(chǎn)品屬于伴隨診斷產(chǎn)品，與治療藥物使用安全有效密切相關(guān)。美國(guó)FDA曾發(fā)布伴隨診斷產(chǎn)品指導(dǎo)文件，鼓勵(lì)申請(qǐng)人同步進(jìn)行治療產(chǎn)品與伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)與上市前申請(qǐng)。我中心鼓勵(lì)申請(qǐng)人在伴隨診斷試劑研發(fā)時(shí)應(yīng)充分聯(lián)合治療藥物對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。但國(guó)內(nèi)具體開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性腫瘤個(gè)體化藥物的生產(chǎn)企業(yè)較少，目前多為國(guó)外專利期到期后腫瘤個(gè)體化藥物的仿制藥研究。這也給從事該類體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展創(chuàng)新性腫瘤個(gè)體化伴隨臨床研究帶來(lái)困難。
4.小結(jié)
人EGFR突變基因檢測(cè)目前是EGFR-TKIs治療的重要檢測(cè)靶點(diǎn)，隨著核酸檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，如：BEAMing技術(shù)、數(shù)字PCR、高通量測(cè)序技術(shù)運(yùn)用于腫瘤個(gè)體化治療，相關(guān)突變基因檢測(cè)越來(lái)越受到臨床專家和行業(yè)研究人員關(guān)注。不同于目前臨床常規(guī)成熟且推薦的檢測(cè)技術(shù)，新的檢測(cè)技術(shù)如何定位、臨床個(gè)體化應(yīng)用與臨床個(gè)體化研究?jī)烧叽嬖诓町?、臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究如何有效轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，都將是今后注冊(cè)審評(píng)關(guān)注重點(diǎn)。
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