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一、概述

人工骨是人工合成骨替代材料的簡(jiǎn)稱(chēng)（以下均簡(jiǎn)稱(chēng)人工骨）。在臨床上，對(duì)于骨缺損病例，到目前為止最理想的骨修復(fù)物還是自體骨，但是其來(lái)源和二次手術(shù)仍然面臨難以逾越的障礙，與此同時(shí)，同種異體骨和異種骨也存在來(lái)源、異體排斥和病原傳染等相關(guān)問(wèn)題。而隨著骨組織工程技術(shù)的飛速發(fā)展，人工骨逐漸成為理想的骨修復(fù)材料，目前臨床上常見(jiàn)的人工骨材料有羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、硫酸鈣等。本文人工骨臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路遵循《鈣磷/硅類(lèi)骨填充材注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》）進(jìn)行相關(guān)思路設(shè)計(jì)。

二、對(duì)于產(chǎn)品本身的考慮

首先，我們需要知道人工骨材料的來(lái)源相當(dāng)廣泛，有羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、硫酸鈣等，而且隨著科技的進(jìn)步，新型材料層出不窮。除此之外，臨床上因需要盡可能達(dá)到生物力學(xué)、骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性等多個(gè)功能或目的，人工骨往往多為復(fù)合體（即一個(gè)人工骨可由多個(gè)不同材料組成）。因此在一開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)就需要考慮，此類(lèi)產(chǎn)品是否為新材料、新工藝等有重大改變產(chǎn)品。若存在新材料、新工藝且有重大改變的情況，根據(jù)CFDA發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄的通告（2014年第14號(hào)）》中規(guī)定：境內(nèi)市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)的骨科填充材料需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批。在獲得臨床試驗(yàn)審批后需要考慮進(jìn)行小樣本可行性試驗(yàn)，初步確認(rèn)其安全性及性能后，再根據(jù)逐漸累積的結(jié)果，為后期確證性試驗(yàn)提供相關(guān)信息后再開(kāi)展后續(xù)的臨床試驗(yàn)。若材料、工藝與已上市產(chǎn)品材料并無(wú)重大改變之處，便可直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段。

三、受試人群的選擇及納排標(biāo)準(zhǔn)

下一步就需要考慮受試人群，所謂的受試人群是指根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群來(lái)確認(rèn)研究總體。人工骨臨床上主要用于骨組織缺損，根據(jù)《指導(dǎo)原則》，鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充時(shí)，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形。那么根據(jù)產(chǎn)品的使用目的不同（或者說(shuō)適應(yīng)證不同），需要設(shè)計(jì)不同的臨床試驗(yàn)。那么受試人群也不一樣（即納排標(biāo)準(zhǔn)不一樣）。如若該類(lèi)產(chǎn)品需要同時(shí)申報(bào)適用于兩種情形，則需要對(duì)兩種情形分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

那么當(dāng)產(chǎn)品材料適用于脊柱椎間及椎體植骨時(shí)，納入標(biāo)準(zhǔn)則可包括年齡因素、性別、脊柱椎間及椎體植骨的手術(shù)指征及自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)等；排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、神經(jīng)、肌肉及血管疾病、手術(shù)部位沒(méi)有足夠軟組織覆蓋、脊柱惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性植骨、對(duì)產(chǎn)品所用材料過(guò)敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、影響骨折愈合的藥物、治療、生活方式；骨缺損體積較小可實(shí)現(xiàn)自身愈合的情形。

而當(dāng)產(chǎn)品材料適用于四肢骨缺損的填充時(shí)，納入標(biāo)準(zhǔn)則可包括年齡、性別、軟組織損傷情況及自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)等；排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、缺損部位骨病、缺損部位惡性腫瘤（包括轉(zhuǎn)移瘤）、缺損部位骨壞死、缺損部位神經(jīng)損傷、嚴(yán)重的軟組織損傷、缺損部位血管損傷、骨筋膜室綜合征、大范圍骨缺損、結(jié)構(gòu)性植骨、嚴(yán)重多發(fā)傷、對(duì)產(chǎn)品所用材料過(guò)敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、影響骨折愈合的藥物、治療、生活方式；骨缺損體積較小可實(shí)現(xiàn)自身愈合的情形。

無(wú)論上述兩種情形哪一種，總體原則不變，就是入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，而排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。

四、對(duì)照產(chǎn)品的選擇原則

人工骨目前屬于較為成熟的產(chǎn)品，臨床上已有大量不同材質(zhì)的人工骨類(lèi)產(chǎn)品，且有相關(guān)《指導(dǎo)原則》。對(duì)于這類(lèi)產(chǎn)品，無(wú)論從倫理、安全還是設(shè)計(jì)上，我們都應(yīng)優(yōu)先選擇陽(yáng)性對(duì)照。那么對(duì)于治療類(lèi)的產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品，如無(wú)已上市的同類(lèi)產(chǎn)品，那么可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照。因此對(duì)于人工骨臨床試驗(yàn)的對(duì)照產(chǎn)品，推薦采用相同或相類(lèi)似的已上市人工骨產(chǎn)品。

五、試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)

理想的設(shè)計(jì)是前瞻性、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床設(shè)計(jì)，此類(lèi)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，還可避免選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚。但是由于人工骨自身的固有屬性，雙盲難以執(zhí)行。因此，對(duì)于人工骨材料，推薦使用前瞻性、隨機(jī)、不完整設(shè)盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì)。

六、評(píng)價(jià)指標(biāo)與樣本量

1、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：人工骨產(chǎn)品本身的目的就是修復(fù)骨缺損，因此，不論用于脊柱亦或者四肢骨缺損，都是為了植骨融合。另外，結(jié)合《指導(dǎo)原則》，人工骨臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為“植骨融合率”。因此對(duì)于人工骨的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)推薦選擇“植骨融合率”。但是對(duì)于植骨融合率的判定，脊柱和四肢因生理結(jié)構(gòu)的不同，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也有所區(qū)別。

對(duì)于脊柱椎間和椎體植骨時(shí)，根據(jù)《指導(dǎo)原則》，一般建議采用學(xué)術(shù)界公認(rèn)的判定標(biāo)準(zhǔn)判斷手術(shù)部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提出的脊柱植骨融合影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。使用該類(lèi)影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需明確定義融合和未融合的對(duì)應(yīng)級(jí)別?？刹捎肵線(xiàn)靜態(tài)平片、X線(xiàn)動(dòng)力位片、CT三維重建觀察植骨融合情況，不同的檢查手段具有不同的優(yōu)勢(shì)和觀察側(cè)重點(diǎn)，需根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇并提供選擇依據(jù)。為減小影像學(xué)終點(diǎn)評(píng)價(jià)中的偏倚，可使用獨(dú)立的中央影像學(xué)評(píng)價(jià)中心。

而對(duì)于四肢骨缺損的填充時(shí)，根據(jù)《指導(dǎo)原則》，一般將“植骨融合”定義為填充區(qū)域正側(cè)位X線(xiàn)和/或CT片上顯示有骨融合的證據(jù)（如有連續(xù)骨痂通過(guò)填充邊界等）。

2、次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：除了關(guān)注主要評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)于次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，《指導(dǎo)原則》也進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定。同樣的，也分為兩種情形下的規(guī)定。

對(duì)于脊柱椎間和椎體植骨時(shí)，一般需考慮的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括骨缺損愈合時(shí)間、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病變時(shí)神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的ODI評(píng)分和JOA評(píng)分、用于脊髓損傷時(shí)神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的ASIA標(biāo)準(zhǔn)、用于患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)等。

而對(duì)于四肢骨缺損的填充時(shí)，一般需考慮的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括骨缺損愈合時(shí)間、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)等。

3、安全性指標(biāo)：對(duì)于醫(yī)療器械的審批，核心關(guān)鍵在于有效與安全，所以在考慮完有效性后，我們還需要考慮安全性。對(duì)于安全性，《指導(dǎo)原則》也有對(duì)兩種情形分別進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定。

對(duì)于脊柱椎間和椎體植骨時(shí)，一般需考慮的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標(biāo)異常、植骨吸收、椎間隙高度丟失等不良反應(yīng)。

而對(duì)于四肢骨缺損的填充時(shí)，一般需考慮的安全性指標(biāo)包括隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)觀察切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標(biāo)異常、植骨吸收等不良反應(yīng)。

 4、樣本量：雖然人工骨的材料有所不同，但人工骨此類(lèi)產(chǎn)品相當(dāng)成熟且目前臨床上已廣泛應(yīng)用，對(duì)照產(chǎn)品選擇為相同或相類(lèi)似的已上市人工骨產(chǎn)品，因此，一般建議采用非劣效檢驗(yàn)。對(duì)于無(wú)新工藝等重大改變的產(chǎn)品，我們可根據(jù)同類(lèi)產(chǎn)品臨床認(rèn)可的平均融合率、療效有臨床意義的界值、I型誤差α、II型誤差β、脫落率等計(jì)算出樣本量。但對(duì)于創(chuàng)新類(lèi)有重大改變的產(chǎn)品，我們可根據(jù)小樣本可行性試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)得出界值，再結(jié)合同類(lèi)產(chǎn)品臨床認(rèn)可的平均融合率、I型誤差α、II型誤差β、脫落率等計(jì)算出樣本量。

七、觀察周期及隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，為獲得鈣磷/硅類(lèi)骨填充材料所有的安全性和有效性數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)的隨訪(fǎng)持續(xù)時(shí)間或者長(zhǎng)于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。如隨訪(fǎng)持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月，隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)至少包括術(shù)后1周內(nèi)、12周±2周、24周±4周。但需要指出的是，具體的隨訪(fǎng)持續(xù)時(shí)間視產(chǎn)品的降解時(shí)間不同而不同，對(duì)于不可完全降解的產(chǎn)品，需考慮組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時(shí)間。

八、總結(jié)

人工骨是一種既成熟又不成熟的產(chǎn)品，成熟之處在于目前臨床上廣泛應(yīng)用，同類(lèi)或相類(lèi)似的產(chǎn)品眾多，且有相關(guān)《指導(dǎo)原則》。而不成熟之處，在于材料組成多種多樣，可一種材料組成，也可多種材料組合，甚至全新材料的組成也可以。因此在設(shè)計(jì)人工骨的臨床試驗(yàn)時(shí)，需要考慮產(chǎn)品的組成，也需要考慮產(chǎn)品的適應(yīng)證（產(chǎn)品的預(yù)期目的）。需首先把握方向，再考慮進(jìn)行相關(guān)設(shè)計(jì)，否則容易犯原則性錯(cuò)誤。