您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測網(wǎng) 2018-09-27 21:27
近日，藥監(jiān)局發(fā)布《植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見，截止時(shí)間為2018年10月26日，具體如下：
關(guān)于公開征求《植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知
各相關(guān)單位：
根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2018年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》，經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研、企業(yè)調(diào)研、專題研討、專家研討形成了征求意見稿（附件1），即日起在網(wǎng)上公開征求意見。
如有意見或建議，請?zhí)顚懛答佉庖姳恚ǜ郊?），并于2018年10月26日前以郵件形式反饋我我中心審評一部。
聯(lián)系人：張宇晶
電話：010-86452613
電子郵箱：zhangyj@cmde.org.cn
附件：
1.植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見稿）（下載）
2.反饋意見表（下載）
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2018年09月27日
附件
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨
床評價(jià)指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
為了進(jìn)一步規(guī)范植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)上市前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料及臨床評價(jià)資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則系對植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在境內(nèi)上市前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，亦可采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)注冊申報(bào)時(shí)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床評價(jià)工作。
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（2017版）12有源植入器械，通常包括：植入式骶神經(jīng)刺激脈沖發(fā)生器套件、植入式骶神經(jīng)刺激電極導(dǎo)線套件、植入式骶神經(jīng)刺激適配器套件(如有)、醫(yī)生程控儀、患者程控儀、患者程控充電器（如有）、測試刺激器、手術(shù)工具等。
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)全球已批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：難治性膀胱過度活動(dòng)癥(Overactive bladder,OAB)（急迫性尿失禁、頑固性尿頻尿急）、非梗阻性尿潴留及大便失禁。因植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的適應(yīng)證具有多樣性，現(xiàn)階段各適應(yīng)證的發(fā)展成熟程度不一致，本指導(dǎo)原則以難治性膀胱過度活動(dòng)癥舉例，其他適應(yīng)證可參考本指導(dǎo)原則。其他植入式外周神經(jīng)刺激系統(tǒng)也可參考本指導(dǎo)原則。
二、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
試驗(yàn)器械是否符合實(shí)際使用情況和預(yù)期用途是醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重要內(nèi)容，原則上，沒有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)（相關(guān)數(shù)據(jù)是指本公司的臨床數(shù)據(jù)）且實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)無法充分證實(shí)安全性的情況下，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，必須進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來評價(jià)產(chǎn)品的功能。此外，如擬申報(bào)產(chǎn)品發(fā)生某些變化，也可能需要針對與前代產(chǎn)品的差異部分開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，申請人應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并提供相關(guān)依據(jù)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通常用于為以下方面提供初步證據(jù)：器械的安全性、用于活體系統(tǒng)時(shí)的潛在性能及活體系統(tǒng)對該器械的生物反應(yīng)。在尚未掌握相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的情況下，新器械植入、編程和操作的人為因素注意事項(xiàng)（如便利性和用戶友好性）應(yīng)當(dāng)通過適當(dāng)?shù)娜艘蛟u估來進(jìn)行評估，其中就包含了必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，應(yīng)為具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)資質(zhì)的單位，或可以選擇通過GLP合規(guī)性來證明機(jī)構(gòu)的資質(zhì)。對于GLP的遵守不具備強(qiáng)制性，但與GLP規(guī)定的任何偏差都應(yīng)當(dāng)予以解釋和論證。
（一）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的一般要求
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)盡量接近該產(chǎn)品在人體中的預(yù)期用途和研究目的。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕⑿枰鶕?jù)客觀條件和研究目的而定。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能作為醫(yī)療器械安全性和有效性評價(jià)的唯一客觀證據(jù)，而只是轉(zhuǎn)入人體進(jìn)行臨床研究的輔助參考。
對植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)，建議通過動(dòng)物模型的尿動(dòng)力學(xué)測定指標(biāo)（例如首次逼尿肌收縮的容積及壓力幅度，充盈末期膀胱測壓容積及逼尿肌壓力等）來評估產(chǎn)品的有效性。根據(jù)試驗(yàn)針對的適應(yīng)證不同，采用相應(yīng)的動(dòng)物模型，如膀胱過度活動(dòng)癥模型采用鹽水灌注、乙酸灌注等模型，慢性非梗阻尿潴留等，采用相對應(yīng)的模型。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對電極周圍組織進(jìn)行病理檢查，觀察電刺激對周圍組織的影響。
動(dòng)物品種的選擇：一般選用與人的機(jī)能、代謝、生理結(jié)構(gòu)和疾病特點(diǎn)相似的動(dòng)物，建議選用豬或者羊。申請人根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇動(dòng)物品種，并提供動(dòng)物選擇的依據(jù)。
（二）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的過程
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)中應(yīng)分為急性刺激試驗(yàn)和慢性刺激試驗(yàn)。急性刺激試驗(yàn)建議采用乙酸灌注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同時(shí)進(jìn)行骶神經(jīng)電刺激，通過尿動(dòng)力學(xué)檢查觀察植入骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的有效性。建議設(shè)置對照組、實(shí)驗(yàn)組，每組10只動(dòng)物。分別植入骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)后，采用乙酸灌注誘導(dǎo)膀胱過度活動(dòng)癥，對照組不開機(jī)，實(shí)驗(yàn)組采用人體常用參數(shù)進(jìn)行刺激，刺激參數(shù)為：頻率14Hz，脈寬210us，觀察植入式骶神經(jīng)刺激器系統(tǒng)的有效性。
慢性刺激試驗(yàn)觀察植入骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)對長期安全性及有效性的影響。建議設(shè)置對照組、實(shí)驗(yàn)組，每組10只動(dòng)物。分別植入骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)后，對照組不開機(jī)，實(shí)驗(yàn)組采用人體常用參數(shù)進(jìn)行刺激，刺激參數(shù)為：頻率14Hz，脈寬210u。分別在術(shù)后1周，1個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月觀察植入式骶神經(jīng)刺激器系統(tǒng)安全性及有效性。有效性指標(biāo)（肛門、尾巴的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，產(chǎn)品的電阻抗）；安全性指標(biāo)（植入部位局部變化，血常規(guī)，以及植入6個(gè)月后植入物周圍組織的病理），在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的各流程中應(yīng)考慮的工作如下：
1.動(dòng)物模型的構(gòu)建（舉例）
選取年齡10-13個(gè)月，體重約25-28 kg的成年貴州香豬，α-氯醛糖麻醉后，乙酸行膀胱內(nèi)灌注，誘導(dǎo)膀胱過度活動(dòng)癥，同時(shí)行尿動(dòng)力學(xué)檢測。
2.術(shù)中監(jiān)測：
（1）模擬并驗(yàn)證骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)植入時(shí)，手術(shù)室進(jìn)行臨床操作的便捷性和友好性；
（2）電極導(dǎo)線植入位置確認(rèn)，在與研究目的相關(guān)時(shí)，對植入式神經(jīng)刺激系統(tǒng)的電極植入位置進(jìn)行確認(rèn)，可采用影像學(xué)方法，如CT、X光片等；
（3）測量植入神經(jīng)刺激系統(tǒng)的植入產(chǎn)品在動(dòng)物體內(nèi)植入過程中能否按照設(shè)計(jì)模式工作（例如遙測、程控、阻抗測試、動(dòng)物刺激反應(yīng)測試等）；
（4）以人體常用參數(shù)（刺激參數(shù)舉例：脈寬210us,頻率14Hz）進(jìn)行骶神經(jīng)刺激，測量刺激前后的膀胱內(nèi)壓，觀察急性期膀胱容量的變化。
3.中期觀察植入位置狀況：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物傷口愈合情況；
（1）觀察試驗(yàn)動(dòng)物局部傷口的愈合情況，是否有紅腫發(fā)熱？
（2）觀察動(dòng)物的體重變化；
（3）觀察產(chǎn)品的性能，包括植入產(chǎn)品的密封性能，連接性能，電極導(dǎo)線、延伸導(dǎo)線（若有）順應(yīng)性是否滿足設(shè)計(jì)要求。
（4）測量并驗(yàn)證植入產(chǎn)品在植入后幾周內(nèi)，能否按照設(shè)計(jì)模式工作（例如遙測、程控、阻抗測試、動(dòng)物刺激反應(yīng)測試、充電等）。
4.終末研究階段
情況
（三）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告
注冊申請人需對上述提及的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評價(jià)內(nèi)容進(jìn)行記錄，對獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，形成報(bào)告，得出研究結(jié)論。其結(jié)論應(yīng)能支持植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)可以轉(zhuǎn)入人體進(jìn)行臨床研究。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告包含的信息應(yīng)能幫助評審人員再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，并能解釋可能的混雜變量、闡明數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完成已有數(shù)據(jù)的測試。驗(yàn)證的內(nèi)容包括但不限于手術(shù)可操作性、產(chǎn)品性能、生物穩(wěn)定性和有效性等。報(bào)告包含但不限于以下內(nèi)容：
此外，還應(yīng)當(dāng)包含能綜合評價(jià)該產(chǎn)品在多項(xiàng)研究中的安全性、性能以及操作性和完成所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后對器械設(shè)計(jì)進(jìn)行的所有改動(dòng)。
三、臨床評價(jià)
（一）臨床評價(jià)總則
1.一般原則
醫(yī)療器械臨床評價(jià)是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足臨床適用范圍和使用要求進(jìn)行確認(rèn)的過程。
參考《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，臨床評價(jià)應(yīng)全面、客觀，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)、文獻(xiàn)檢索等多種手段收集相應(yīng)數(shù)據(jù)，臨床評價(jià)過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析。臨床評價(jià)的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應(yīng)與產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)，也應(yīng)與非臨床研究的水平和程度相適應(yīng)。
臨床評價(jià)應(yīng)對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)證、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。
注冊申請人通過臨床評價(jià)應(yīng)得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。
2.適用的臨床評價(jià)路徑
根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，臨床評價(jià)共有三種路徑，豁免臨床、臨床試驗(yàn)和同品種比對。本指導(dǎo)原則僅針對臨床試驗(yàn)和同品種比對兩種路徑展開。
開展醫(yī)療器械臨床評價(jià)，可通過在我國境內(nèi)或境外開展的臨床試驗(yàn)，或者同類醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)資料/臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險(xiǎn)、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，選擇適合的路徑進(jìn)行臨床評價(jià)。
3.臨床評價(jià)流程
（1）明確臨床評價(jià)的范圍，確定申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)、預(yù)期用途。
（2）確定用于臨床評價(jià)的數(shù)據(jù)，搜集與該產(chǎn)品及其預(yù)期用途相關(guān)的可用數(shù)據(jù)，無論有利的或不利的，包括但不限于申報(bào)產(chǎn)品的非臨床數(shù)據(jù)，申報(bào)產(chǎn)品上市前數(shù)據(jù)及上市后數(shù)據(jù)；中國境內(nèi)及境外已有的臨床數(shù)據(jù)等，以及同品種器械（如有）的臨床文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。
（3）根據(jù)可用數(shù)據(jù)選擇適合的臨床評價(jià)路徑（境內(nèi)臨床試驗(yàn)，或境外臨床試驗(yàn)，或基于同品種器械臨床文獻(xiàn)/經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)）；
（4）評估臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并基于收集到的數(shù)據(jù)對申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行全面、充分的評估、分析。
（5）所有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，形成申報(bào)產(chǎn)品臨床安全性和有效性評估結(jié)果的結(jié)論。
4.臨床評價(jià)個(gè)人或團(tuán)隊(duì)資質(zhì)要求
臨床評價(jià)應(yīng)由有資質(zhì)的人員進(jìn)行。注冊申請人可通過資格證書和有記錄的經(jīng)驗(yàn)證明材料等說明評價(jià)人員的資質(zhì)。植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床評價(jià)團(tuán)隊(duì)成員應(yīng)符合以下要求：
（1）掌握植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的相關(guān)技術(shù)知識及應(yīng)用，治療標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)，替代醫(yī)療方案等知識。
（2）掌握臨床方法學(xué)、醫(yī)學(xué)寫作、法規(guī)要求、信息管理相關(guān)知識。
（3）具有相關(guān)教育背景和專業(yè)經(jīng)驗(yàn)證明。
（二）臨床評價(jià)報(bào)告內(nèi)容
注冊申請人在參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及2016年版歐盟《GUIDELINES ON MEDICAL DEVICES》內(nèi)容，撰寫《臨床評價(jià)報(bào)告》，在注冊申報(bào)時(shí)作為臨床評價(jià)資料提供。
1.概要
總結(jié)申報(bào)產(chǎn)品在預(yù)期臨床應(yīng)用中的風(fēng)險(xiǎn)獲益比、預(yù)期用途、并描述申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能和安全性，并得出結(jié)論。
2.臨床評價(jià)的范圍
注冊申請人在進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，應(yīng)對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行簡要介紹，包括產(chǎn)品名稱、型號、組成，產(chǎn)品所采用的技術(shù)、使用條件及預(yù)期用途等信息。
（1）產(chǎn)品信息概述
注冊申請人應(yīng)對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行簡要介紹，對預(yù)期臨床使用安全性、有效性有直接影響的性能參數(shù)和特征應(yīng)詳細(xì)介紹。包括：工作原理及作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)組成及功能、產(chǎn)品性能參數(shù)、其他需要說明的內(nèi)容。
（2）上市情況
申報(bào)產(chǎn)品在各國上市時(shí)間、累計(jì)植入量、不良反應(yīng)情況（重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件）等信息。
（3）適用范圍
注冊申請人應(yīng)在產(chǎn)品適用范圍中明確申報(bào)產(chǎn)品的具體功能、預(yù)期用途、適用人群、適用部位等，并明確其禁忌癥及相關(guān)的使用限制。
3.臨床評價(jià)背景
注冊申請人就申報(bào)產(chǎn)品的臨床背景及當(dāng)前的知識技術(shù)水平，作用機(jī)制、潛在的臨床風(fēng)險(xiǎn)等方面進(jìn)行闡述，包括目前治療現(xiàn)狀、可替代療法的優(yōu)勢及不足、適用人群、預(yù)期用途等方面。
此部分內(nèi)容以文獻(xiàn)檢索的形式進(jìn)行，檢索策略應(yīng)全面、客觀，包括所有有利的、不利的數(shù)據(jù)，檢索方案具有可重復(fù)性，形成檢索報(bào)告。
4.評價(jià)申報(bào)產(chǎn)品
（1）評價(jià)的類型
臨床評價(jià)基于已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)、申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)。
（2）等同性說明
總體原則
確定要進(jìn)行對比的同品種器械（包括制造商、產(chǎn)品名稱、型號、上市時(shí)間等），同品種產(chǎn)品可以選擇一個(gè)或多個(gè)，將申報(bào)產(chǎn)品與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。
同品種產(chǎn)品的認(rèn)定
同品種醫(yī)療器械是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價(jià)、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的產(chǎn)品。
申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。
依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附件2的要求進(jìn)行充分對比，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下方面：結(jié)構(gòu)組成：植入式神經(jīng)刺激器應(yīng)關(guān)注電池（類型和容量）、脈沖控制模塊、通信模塊（通訊方式）、外殼（材料、涂層）、充電模塊（如有）和連接模塊（通道數(shù)量、固定方法）；植入式骶神經(jīng)刺激電極導(dǎo)線應(yīng)關(guān)注觸點(diǎn)數(shù)量（遠(yuǎn)端、近端）、觸點(diǎn)類型、固定錨（數(shù)量及錨定方向，如有）、內(nèi)部連接線材料及設(shè)計(jì)；體外控制設(shè)備應(yīng)考慮通信模塊、充電模塊；其他產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)對比核心部件。生產(chǎn)工藝：如選擇的同品種醫(yī)療器械非注冊申請人設(shè)計(jì)制造，如使用同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝，注冊申請人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械相關(guān)資料的使用授權(quán)書。應(yīng)當(dāng)對比生產(chǎn)加工工藝。可采用流程圖的形式。注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點(diǎn)。性能要求：植入式神經(jīng)刺激器應(yīng)關(guān)注（電刺激脈沖的幅度、頻率和脈寬、電池壽命、雙側(cè)刺激或單側(cè)刺激）；植入式/測試神經(jīng)刺激器電極導(dǎo)線應(yīng)關(guān)注電極規(guī)格（長度、直徑、電極觸點(diǎn)數(shù)量、觸點(diǎn)長度、觸點(diǎn)間距）、直流阻抗和電阻等），神經(jīng)調(diào)控充電設(shè)備應(yīng)關(guān)注電池類型及壽命、交流電輸入、充電頻率/功率；測試刺激器應(yīng)脈幅、頻率和脈寬；測試延伸導(dǎo)線應(yīng)關(guān)注直流電阻；神經(jīng)調(diào)控程控儀應(yīng)關(guān)注軟件功能的對比，例如，基本參數(shù)修改脈幅、頻率和脈寬）和全新軟件功能的分析。適用范圍；應(yīng)考慮適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)證、適用的疾病階段和程度和使用環(huán)境；
通過對比申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械，對比的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。注：與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比的項(xiàng)目應(yīng)包括但不限于上述所列舉的項(xiàng)目。在單個(gè)產(chǎn)品變更時(shí)，對比應(yīng)考慮增加本次變更的說明和技術(shù)分析。
判斷申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械的差異性是否對臨床應(yīng)用產(chǎn)生影響，應(yīng)重點(diǎn)考慮差異性是否會(huì)降低申報(bào)產(chǎn)品臨床安全性和有效性。
一般情況下，以下工程技術(shù)性質(zhì)的變更情況被認(rèn)為對臨床應(yīng)用無影響，可通過非臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)：
產(chǎn)品名稱文字性改變；
脈沖發(fā)生器電池容量（電池制造商已有同品種產(chǎn)品在臨床中應(yīng)用）改變；
電極及適配器的長度變化、觸點(diǎn)數(shù)量和/或間距變化；
產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中增加或改變的原材料（不與人體接觸材料）、零部件不降低產(chǎn)品的安全性和有效性；
產(chǎn)品技術(shù)要求中的參數(shù)變化不降低產(chǎn)品的安全性和有效性；
產(chǎn)品與人體接觸材料（首次應(yīng)用于人體的材料除外）的變化，不降低產(chǎn)品的安全性和有效性；
產(chǎn)品配合使用關(guān)系的變化，例如體外控制產(chǎn)品所控制脈沖發(fā)生器種類數(shù)量的變化。
一般情況下，以下情況被認(rèn)為可能影響申報(bào)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，注冊申請人應(yīng)提交申報(bào)產(chǎn)品自身的非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析和評估：
產(chǎn)品基本原理發(fā)生改變；
注冊申請人首次應(yīng)用充電技術(shù)或充電原理發(fā)生改變；
注冊申請人首次應(yīng)用于申報(bào)產(chǎn)品的功能（例如MRI兼容、遠(yuǎn)程程控、雙側(cè)刺激模式），影響到臨床應(yīng)用；
注冊申請人首次應(yīng)用于申報(bào)產(chǎn)品的新技術(shù)（例如申報(bào)產(chǎn)品使用新的工作原理、首次應(yīng)用的新材料（與人體接觸））；
新進(jìn)入植入式神經(jīng)刺激領(lǐng)域的制造商注冊；
脈沖發(fā)生器頂蓋連接部件的變化（例如連接器）。
（3）臨床數(shù)據(jù)
申報(bào)產(chǎn)品和同品種器械的臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、投訴和不良事件數(shù)據(jù)（重點(diǎn)關(guān)注：與產(chǎn)品技術(shù)/故障/誤操作相關(guān)的不良事件）和與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。
臨床研究數(shù)據(jù)
搜集申報(bào)產(chǎn)品、同品種產(chǎn)品所有已完成的臨床研究數(shù)據(jù)。申報(bào)產(chǎn)品在原產(chǎn)國上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，上市后為確定產(chǎn)品的安全性或有效性（例如：某類疾病的治療效果）進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，應(yīng)提交倫理委員會(huì)意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。試驗(yàn)試驗(yàn)要求見附錄I。
根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開展所在國家（地區(qū)）要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬在我國申報(bào)注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程中所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。
對于在境外進(jìn)行臨床試驗(yàn)的進(jìn)口醫(yī)療器械，如其臨床試驗(yàn)符合中國相關(guān)法規(guī)、注冊技術(shù)指導(dǎo)原則中相應(yīng)技術(shù)要求，如樣本量、對照組選擇、評價(jià)指標(biāo)及評價(jià)原則、療效評價(jià)指標(biāo)等要求。注冊申請人在注冊申報(bào)時(shí)，應(yīng)提交在境外上市時(shí)提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗(yàn)資料，同時(shí)提交臨床試驗(yàn)摘要，摘要內(nèi)容包括臨床實(shí)施單位、入排標(biāo)準(zhǔn)、是否對照、入選人群簡介、入組病例數(shù)、隨訪時(shí)間、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果等。
同時(shí)，注冊申請人還應(yīng)考慮以下方面，存在以下條件之一，注冊申請人應(yīng)提交在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，且臨床試驗(yàn)應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的規(guī)定：
2)投訴和不良事件數(shù)據(jù)
注冊申請人應(yīng)收集包括其建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》《醫(yī)療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫（MAUDE），英國醫(yī)療器械警報(bào)（MDA）等。
注冊申請人需提供申報(bào)產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品醫(yī)療器械投訴及不良事件相關(guān)情況總結(jié)。對投訴和不良事件發(fā)生的原因進(jìn)行歸類，并分析各類別事件發(fā)生的原因、頻次、嚴(yán)重程度、和產(chǎn)品的關(guān)系、處理措施、處理結(jié)果等。對于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、處理方式、處理結(jié)果等具體信息。
3)與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)
注冊申請人應(yīng)收集并提供申報(bào)產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等信息。
召回的情況應(yīng)描述召回的原因、級別、處理措施、處理結(jié)果等。
4)臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的檢索和分析
注冊申請人應(yīng)搜集申報(bào)產(chǎn)品、同品種產(chǎn)品所有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料，用于臨床評價(jià)。闡述文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，形成文獻(xiàn)檢索報(bào)告。簡要總結(jié)臨床文獻(xiàn)，包括研究目的、研究方法、研究結(jié)果、結(jié)論等方面，文獻(xiàn)質(zhì)量控制措施、與臨床評價(jià)的相關(guān)性及其局限，得出結(jié)論。
臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全。注冊申請人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索和篩選，并完成文獻(xiàn)檢索和篩選方案和報(bào)告。臨床文獻(xiàn)的檢索和篩選應(yīng)具有可重復(fù)性。文獻(xiàn)檢索和篩選人員應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
確定要檢索的科技出版物數(shù)據(jù)庫。建議選擇只包含同行審核出版物的數(shù)據(jù)庫，比如Pubmed、Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、美國食品藥品管理局申請人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫（MAUDE），英國醫(yī)療器械警報(bào)（MDA）等。
應(yīng)確定檢索的時(shí)間范圍及依據(jù)，例如：申報(bào)產(chǎn)品在境外上市的時(shí)間，同品種器械在境內(nèi)或境外上市的時(shí)間等。
文獻(xiàn)檢索后，應(yīng)通過對文獻(xiàn)題目/摘要、全文的閱讀，識別并排除與臨床評價(jià)無關(guān)的文獻(xiàn)。常見的臨床文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：
注冊申請人應(yīng)對檢索和篩選到的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否適用于申報(bào)產(chǎn)品的臨床評價(jià)進(jìn)行分析評估，通常需要考慮文獻(xiàn)的質(zhì)量以及其與臨床評價(jià)目的相關(guān)性。評估的方法應(yīng)在文獻(xiàn)檢索和篩選方案中預(yù)先規(guī)定。
（4）臨床數(shù)據(jù)的評估
1）總則
臨床數(shù)據(jù)評估階段，評估者需要根據(jù)申報(bào)內(nèi)容對所有數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，對待評估器械相關(guān)的安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。
2）評估的內(nèi)容
臨床數(shù)據(jù)的評估基于文獻(xiàn)全文及完整的臨床試驗(yàn)，評估者對臨床數(shù)據(jù)的評估主要從以下方面進(jìn)行：
對與臨床文獻(xiàn)與臨床評價(jià)目的的相關(guān)性，建議注冊申請人綜合考慮以下方面，來評估文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否適合用于申報(bào)產(chǎn)品的臨床評價(jià)：
對文獻(xiàn)質(zhì)量的評估，注冊申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇適合的、公認(rèn)可用于文獻(xiàn)質(zhì)量分級的評價(jià)工具，例如：由“推薦、評估、發(fā)展和評價(jià)分級工作組（the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group）”建立的GRADE系統(tǒng)，牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的OCEBM證據(jù)水平評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。
GRADE評價(jià)系統(tǒng)是一種廣泛用于評價(jià)臨床證據(jù)質(zhì)量和強(qiáng)度的工具，至今已在系統(tǒng)評價(jià)、衛(wèi)生技術(shù)評估及多個(gè)領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南中被應(yīng)用于評估臨床證據(jù)的質(zhì)量和推薦強(qiáng)度評級。GRADE根據(jù)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)與真實(shí)值接近程度的確信度，將數(shù)據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四級，評估結(jié)果的等級越高，提示進(jìn)一步研究結(jié)果導(dǎo)致該評估結(jié)論被改變的可能性越低，即對數(shù)據(jù)結(jié)論的確信度越高。
OCEBM證據(jù)水平評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)由牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定。通過OCEBM系統(tǒng)，使用者可以評價(jià)流行情況、診斷測試的準(zhǔn)確性、預(yù)后、治療效果、罕見損傷、常見損傷、及篩查（早期）的益處等數(shù)據(jù)的證據(jù)級別。證據(jù)分級可能受多種因素的影響，包括研究的質(zhì)量、研究的設(shè)計(jì)是否嚴(yán)謹(jǐn)、間接性（即研究的PICO與待評估問題的PICO不相符）、研究之間的不統(tǒng)一、或研究的絕對效應(yīng)量非常小；而如果研究的效應(yīng)量非常大，證據(jù)級別則可能上升。在OCEBM系統(tǒng)中，通常系統(tǒng)性綜述優(yōu)于單個(gè)研究。
（5）臨床數(shù)據(jù)的分析
1）總則
注冊申請人應(yīng)明確臨床數(shù)據(jù)的評價(jià)目的（用于支持差異性或闡明同品種器械的安全和有效性從而間接支持申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能和安全性）。臨床評價(jià)人員應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ňC合分析臨床數(shù)據(jù)，確定是否需要追加臨床試驗(yàn)或上市后臨床研究。
2）臨床數(shù)據(jù)分析
臨床評價(jià)人員應(yīng)全面評定搜集到的臨床數(shù)據(jù)。某些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)可能不適合證明產(chǎn)品的有效性，但仍有適合證明產(chǎn)品安全性的數(shù)據(jù)；反之亦然。
臨床評價(jià)人員應(yīng)評估臨床數(shù)據(jù)中研究方法的科學(xué)合理性（例如，防止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)偏倚）、報(bào)告的結(jié)果和結(jié)論的正確性。應(yīng)針對文獻(xiàn)中所陳述的不利結(jié)果，分析造成這一結(jié)果的原因，是由于產(chǎn)品的作用還是由于其他因素的影響，例如：由于治療方法差異，或聯(lián)合使用藥物的影響，或是由于偏倚。
建議根據(jù)臨床評價(jià)的目的，將相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)分別進(jìn)行分組分析，從而總結(jié)出與待評估器械的安全性和有效性有關(guān)的信息。
臨床評價(jià)人員應(yīng)全面評定搜集到的臨床數(shù)據(jù)。某些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)可能不適合證明產(chǎn)品的有效性，但仍有適合證明產(chǎn)品安全性的數(shù)據(jù)；反之亦然。
注冊申請人可選擇上述一種或結(jié)合多種數(shù)據(jù)分類匯總方式（例如根據(jù)不同適應(yīng)證，分別對有效性和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析），或根據(jù)產(chǎn)品及可用數(shù)據(jù)的具體情況自行建立數(shù)據(jù)分類方式，對可用數(shù)據(jù)進(jìn)行充分、科學(xué)、全面的分析評價(jià)。
安全性考慮
綜合考慮臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、上市后臨床使用數(shù)據(jù)中關(guān)于不良事件發(fā)生的類型、發(fā)生率及其與設(shè)備相關(guān)的關(guān)系，如脈沖發(fā)生器植入部位及電極植入部位疼痛，植入部位感染，新發(fā)疼痛、腸道功能變化、電極移位，電極斷裂，脈沖發(fā)生器故障，非預(yù)期刺激感，二次手術(shù)干預(yù)等。
有效性考慮
綜合考慮臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、上市后臨床使用數(shù)據(jù)中報(bào)道的臨床治療成功率，患者癥狀及生活質(zhì)量改善情況等。
受益/風(fēng)險(xiǎn)比考慮
綜合分析臨床數(shù)據(jù)中患者可能獲得的受益及存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)、副反應(yīng)，得出患者受益是否大于風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。
副反應(yīng)考慮
詳述申報(bào)產(chǎn)品、同類產(chǎn)品在臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、上市后臨床使用數(shù)據(jù)中的副反應(yīng)、發(fā)生頻次、持續(xù)時(shí)間，明確副反應(yīng)是否可接受并詳述理由。
（6）結(jié)論
注冊申請人通過臨床評價(jià)報(bào)告應(yīng)得出下述結(jié)論：正常使用條件下，產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能；與預(yù)期的受益相比，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。
如果經(jīng)過評估，現(xiàn)有臨床及非臨床證據(jù)尚不充足，無法得出上述評價(jià)結(jié)論，則注冊申請人應(yīng)收集更多的臨床及非臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析評價(jià)，例如：針對差異性開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床驗(yàn)證、開展境內(nèi)或境外臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍、繼續(xù)收集臨床使用獲得的數(shù)據(jù)、上市后的臨床數(shù)據(jù)收集等。
（7）日期和簽名
臨床評價(jià)報(bào)告的日期，評價(jià)者申明對臨床評價(jià)報(bào)告中的內(nèi)容負(fù)責(zé)并簽字。
（8）臨床評價(jià)者的資質(zhì)
根據(jù)臨床評價(jià)中關(guān)于評價(jià)者的要求，提供負(fù)責(zé)臨床評價(jià)的評價(jià)者的資質(zhì)。
（9）參考資料
列出臨床評價(jià)過程中使用的臨床文獻(xiàn)、期刊網(wǎng)址等。
附錄I
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)臨床試驗(yàn)要求
一、總則
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在我國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)遵循以下基本原則：
（一）植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)法律、法規(guī)。
（二）開展臨床試驗(yàn)的植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)應(yīng)已完成試驗(yàn)用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機(jī)理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)前，注冊申請人應(yīng)完成自檢報(bào)告或者在國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)獲得產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告；
（三）對以擴(kuò)大已上市產(chǎn)品適應(yīng)證或適用人群為目的的臨床試驗(yàn)，若產(chǎn)品無任何變化，則無需提供新的注冊檢驗(yàn)報(bào)告；若產(chǎn)品發(fā)生改變，則需提供發(fā)生改變部分的檢驗(yàn)合格報(bào)告。
（四）植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)應(yīng)以驗(yàn)證植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期安全性和預(yù)期有效性為試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>
（五）根據(jù)試驗(yàn)對象，可將植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)分為以下兩種：
1.針對系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)：基于不同的臨床試驗(yàn)?zāi)康?，如有必要，可將植入式骶神?jīng)刺激系統(tǒng)中涉及到的所有產(chǎn)品或相關(guān)配合使用的產(chǎn)品作為一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行。選擇此種試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要在試驗(yàn)方案中明確試驗(yàn)的各個(gè)產(chǎn)品的具體型號、需評估的相關(guān)臨床終點(diǎn)及評估方法。試驗(yàn)完成后，應(yīng)出具植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)總報(bào)告，在報(bào)告中針對各個(gè)產(chǎn)品，分別提供對其臨床試驗(yàn)結(jié)果的分析評價(jià)；
2.針對單產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)：基于不同的臨床試驗(yàn)?zāi)康模缬斜匾?，也可針對植入式骶神?jīng)刺激系統(tǒng)的單個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)。選擇此方式時(shí)，除需要考慮試驗(yàn)產(chǎn)品本身的評價(jià)指標(biāo)外，應(yīng)考慮該產(chǎn)品對系統(tǒng)的影響，并將受到影響的情況如實(shí)反應(yīng)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中。
二、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備
開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并向臨床試驗(yàn)提出者所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門備案。
臨床試驗(yàn)前應(yīng)按照《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第87號）要求備案。
三、臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求
臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求》，并依照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》完成備案。
臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)，參與人應(yīng)包含臨床專家，統(tǒng)計(jì)專家等。
四、臨床試驗(yàn)方案
植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的適應(yīng)癥具有多樣性，現(xiàn)階段各適應(yīng)癥的發(fā)展成熟程度不一致，本臨床試驗(yàn)方案以成人難治性膀胱過度活動(dòng)癥舉例，其他適應(yīng)癥可參考本臨床試驗(yàn)方案。
（一）臨床試驗(yàn)的目的
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的目的，明確安全性評價(jià)和有效性評價(jià)預(yù)期要達(dá)到的目標(biāo)。
（二）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的研究方式，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)性為基礎(chǔ)，客觀、真實(shí)地評價(jià)。臨床方案中應(yīng)明確研究設(shè)計(jì)的制定依據(jù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品治療法及技術(shù)成熟度相適宜。
為避免研究偏性，建議采用前瞻性隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)，可采用優(yōu)效或非劣效等的比較方法。優(yōu)效比較方法可以采用延遲開機(jī)對照、延遲植入對照、優(yōu)化藥物治療對照等方法。非劣效性比較方法可以與同品種已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較。
（三）納入/排除標(biāo)準(zhǔn)
注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、適用范圍、臨床試驗(yàn)?zāi)康?，設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)募{入排除標(biāo)準(zhǔn)，并提供合理的依據(jù)。
1.納入標(biāo)準(zhǔn)
（1）年齡≥18歲；
（2）符合難治性O(shè)AB診斷標(biāo)準(zhǔn)；
（3）正常的上尿路功能，膀胱容量>100ML;
（4）經(jīng)骶神經(jīng)電刺激體驗(yàn)治療后，符合以下條件：
對于存在尿頻癥狀的患者，24小時(shí)排尿次數(shù)較基線減少≥50%，或恢復(fù)正常（小于8次每天）或?qū)τ诩逼刃阅蚴Ы颊?，日均漏尿次?shù)較基線減少≥50%；
（5）自愿參加本次臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書；
（6）能夠與研究者良好交流并愿意遵照整個(gè)試驗(yàn)要求。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)
原則上應(yīng)排除具有嚴(yán)重并發(fā)癥以及難以評價(jià)有效性的患者。舉例如下：
（1）懷孕、哺乳期的婦女；
（2）OAB癥狀是由尿路感染、尿路梗阻、泌尿腫瘤或前列腺癌引起的患者；
（3）合并有未控制的泌尿系感染者；
（4）合并上尿路損壞患者；
（5）伴有嚴(yán)重或未控制的糖尿病、或存在神經(jīng)損害的患者；
（6）合并有手術(shù)禁忌癥者；
（7）體內(nèi)已植入任何神經(jīng)刺激器、心臟起搏器、植入式除顫器者；
（8）病因不明的盆底疼痛或神經(jīng)源性病變，包括不限于癲癇患者，老年性癡呆、腦萎縮、腦血管疾病急性期或后遺癥、認(rèn)知能力障礙者；神經(jīng)系統(tǒng)疾病（中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、帕金森、脊柱完全損傷）的患者。
（9）精神疾患不能與醫(yī)生合作者；
（10）原發(fā)性壓力性尿失禁或以壓力性尿失禁癥狀為主的混合性尿失禁
（11）存在惡性腫瘤等嚴(yán)重影響健康的伴隨性疾??；
（12）近12個(gè)月內(nèi)接受過肉毒毒素治療者；
（13）嚴(yán)重的盆腔器官脫垂；
（14）存在影響試驗(yàn)/手術(shù)療效的其他伴隨疾病。
（15）已計(jì)劃行MRI檢查、透熱療法、或暴露于微波、高輸出超聲、射頻治療環(huán)境中的患者。
（16）試驗(yàn)前3個(gè)月參加過其它臨床試驗(yàn)者；
（17）研究者認(rèn)為不宜參加研究的其他情況。
（四）臨床評價(jià)指標(biāo)及評價(jià)方法
臨床試驗(yàn)應(yīng)明確主要終點(diǎn)、次要和或其他終點(diǎn)目標(biāo)，應(yīng)同時(shí)觀察安全性和有效性。
1.主要療效評價(jià)指標(biāo)：
植入式骶神經(jīng)刺激器植入術(shù)后3個(gè)月時(shí)的治療成功率：滿足下列任何一項(xiàng)指標(biāo)即為成功，具體指標(biāo)包括：
24小時(shí)排尿次數(shù)較基線減少≥50%；
或日均漏尿次數(shù)較基線減少≥50%；
或24小時(shí)排尿次數(shù)恢復(fù)正常（＜8次/天）；
對于同時(shí)存在尿頻(UF)和尿失禁（UI）患者,同時(shí)滿足上述24小時(shí)排尿次數(shù)和日均漏尿次數(shù)改善有效，應(yīng)記為1次。
2.次要療效評價(jià)指標(biāo)：
受試者對試驗(yàn)用產(chǎn)品使用性能的評價(jià)；
研究者對試驗(yàn)用產(chǎn)品使用感受的評價(jià)；
經(jīng)驗(yàn)證的生命質(zhì)量（Quality of Life，QoL）評價(jià)
排尿日記中除主要評價(jià)指標(biāo)之外的其他指標(biāo)；
已被驗(yàn)證過的精神障礙評估量表
3.安全性評價(jià)指標(biāo)：
（1）全身功能安全性指標(biāo)：術(shù)前、測試階段植入裝置后一周、植入式骶神經(jīng)刺激器永久植入裝置后一周各測量一次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，異常有臨床意義跟蹤補(bǔ)測至正?；蚍€(wěn)定；
（2）排異反應(yīng)（對植入材料過敏、植入部位腫脹、植入部位出現(xiàn)侵蝕等）
（3）裝置工作異常；
（4）并發(fā)癥（植入位點(diǎn)疼痛、新發(fā)疼痛、感染、腸道功能變化、短暫輕度的電擊感，以及由電極移位、技術(shù)或設(shè)備問題引起的不良反應(yīng)等）；
（5）不良事件、嚴(yán)重不良事件的類型及發(fā)生率
4.評價(jià)方法
評價(jià)方法主要是排尿日記，建議連續(xù)記錄不少于3天的排尿日記以評估受試者的排尿癥狀改善情況，包括24小時(shí)平均排尿次數(shù)、平均尿失禁次數(shù)、平均次排尿量及急迫程度等評價(jià)指標(biāo)。排尿日記內(nèi)容及格式詳見附加2。
對于生命質(zhì)量的評價(jià)，采用經(jīng)過驗(yàn)證的生命質(zhì)量（Quality of Life，QoL）評價(jià)。評價(jià)QoL時(shí)，需要受試者針對一定期間內(nèi)的狀態(tài)自行填寫調(diào)查問卷。鑒于QoL可以反映出包括排尿狀態(tài)在內(nèi)的受試者的整體狀況，因此，QoL評價(jià)可作為癥狀評價(jià)的補(bǔ)充和再確認(rèn)方法，可在研究中作為次要和或其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行評估。
臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法的選用以及樣本含量的計(jì)算，與試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料類型密切相關(guān)。樣本量應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的主要評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及確定依據(jù)以及樣本量的具體計(jì)算方法。
1.平行對照設(shè)計(jì)樣本量估算
以下公式中，nT、nC分別為試驗(yàn)組和對照組的樣本量；Z1-α、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.025（單側(cè)）時(shí)，Z1-α=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z1-β=0.842；（Z1-α+Z1-β）2=7.85
優(yōu)效性試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其樣本量估算公式為：
例如：本研究樣本量基于主要療效評價(jià)指標(biāo)計(jì)算，建議主要評價(jià)指標(biāo)為脈沖發(fā)生器植入手術(shù)后3個(gè)月時(shí)的成功率，假設(shè)開機(jī)組（試驗(yàn)組）成功率為70%，假開機(jī)組（對照組）成功率為40%，在α=0.025（單側(cè)），β=0.2時(shí)，試驗(yàn)組與對照組比例為1：1，樣本量計(jì)算為40對，考慮20%脫落剔除率，共納入受試者50對。
非劣效試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評價(jià)指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率，其樣本量估算公式為：
舉例：本研究樣本量基于主要療效評價(jià)指標(biāo)計(jì)算，主要評價(jià)指標(biāo)為脈沖發(fā)生器植入手術(shù)后3個(gè)月時(shí)的成功率，假設(shè)試驗(yàn)組成功率為70%，假對照組成功率與試驗(yàn)組相等，而根據(jù)既往文獻(xiàn)，對照組成功率與假開機(jī)組之間凈效應(yīng)為30%，非劣界值取凈效應(yīng)的1/2，為15%，在α=0.025（單側(cè)），β=0.2時(shí)，試驗(yàn)組與對照組比例為1：1，樣本量計(jì)算為147對，考慮20%脫落剔除率，共納入受試者184對。
（六）隨訪時(shí)間
所有入選病例均應(yīng)進(jìn)行隨訪，取得主要終點(diǎn)指標(biāo)。不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及其確定的理由不盡相同。
用于難治性成人OAB的植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)，術(shù)后2周、3個(gè)月、6個(gè)月各隨訪一次，之后每6個(gè)月1次。因?yàn)槭锹约膊?，需要至少覆蓋3個(gè)月的有效性數(shù)據(jù)和12個(gè)月的安全性數(shù)據(jù)，并確立新的治療干預(yù)的長期安全性。每次隨訪涵蓋體格檢查、排尿日記、骶尾部X線正側(cè)位片及生活質(zhì)量評估。
對于首次在境內(nèi)進(jìn)行植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)注冊申報(bào)的注冊申請人，應(yīng)在產(chǎn)品上市后，進(jìn)行不少于5年的安全性監(jiān)測，并提供相應(yīng)安全性數(shù)據(jù)報(bào)告。如有必要，應(yīng)成立由獨(dú)立醫(yī)學(xué)顧問組成的臨床事件委員會(huì)根據(jù)其確定的工作章程審查并裁定研究中的安全性事件。
為了保證病人的安全性及數(shù)據(jù)的完整性，所有參加試驗(yàn)受試者的鑒認(rèn)信息均應(yīng)采用中央隨機(jī)系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)（如適用）進(jìn)行記錄，以備相關(guān)法規(guī)部門進(jìn)行核查。
（七）統(tǒng)計(jì)分析
數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對象必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)其對研究結(jié)果的影響。
數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。試驗(yàn)方案應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
療效分析時(shí)不能僅報(bào)告p值，還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計(jì)，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。
安全性評價(jià)：按試驗(yàn)組和對照組分別描述治療前正常、治療后異常例數(shù)及所占比例。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述，并對此比例進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。應(yīng)對所有試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行評價(jià)，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗(yàn)證器械的關(guān)系等。
附件下載：植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床評價(jià)指導(dǎo)原則
來源：國家藥監(jiān)局
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
