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本文所述醫(yī)療器械配方類產(chǎn)品（以下簡稱：配方類產(chǎn)品）是指由功能性（活性）成分、溶劑、表面活性劑、防腐劑、藥用輔料、無機填料等按一定要求組合并實現(xiàn)特定醫(yī)療目的的醫(yī)療器械總稱，不包含三類醫(yī)療器械（如涂布于宮頸外口后穹窿，阻礙精子前進用于女性避孕的殼聚糖凝膠）、藥械組合類產(chǎn)品及藥品。配方類產(chǎn)品種類眾多，適應(yīng)癥多樣，如醫(yī)用導(dǎo)電膏、醫(yī)用超聲耦合劑、醫(yī)用射線防護噴劑。該類產(chǎn)品從劑型上看在醫(yī)療器械中屬較接近于藥品的品種，審評思路與醫(yī)療器械包類產(chǎn)品類似，審評過程較為繁瑣，本文主要就注冊技術(shù)審評中發(fā)現(xiàn)的主要問題進行探討分析。

1.類別管理

       配方類產(chǎn)品由于組成成分復(fù)雜，部分醫(yī)療器械企業(yè)由于對醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)不熟悉，為了提高產(chǎn)品有效性在產(chǎn)品中添加一些發(fā)揮藥理學(xué)作用的組分或其他可能影響產(chǎn)品分類或安全性的組分。因此，建議注冊審評過程中，重點關(guān)注申報產(chǎn)品的分類問題。申報企業(yè)需在注冊申報資料（申請表、綜述資料及說明書等）中明確產(chǎn)品全部結(jié)構(gòu)組成并明確產(chǎn)品中是否有藥物成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等，說明這些成分是否發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用并提供證明資料，明確是否有組分能夠全部或部分被人體吸收并提供證明資料，不得使用“等”字等不確定描述。綜述資料原材料信息中補充完整原材料相關(guān)信息，如效用、含量、級別、基本特性、安全性評估資料、供應(yīng)商、注冊證編號（如有）、采購合同、采購標準、質(zhì)量保證協(xié)議等并在注冊證及附件中明確產(chǎn)品不含有發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分或藥物。對于在新版《醫(yī)療器械分類目錄》[1] 中未載明的無法判定產(chǎn)品類別的產(chǎn)品及分類依據(jù)不充分的情況，建議在注冊過程中通知申報企業(yè)啟動分類界定申請相關(guān)工作，待取得分類結(jié)果通知后與補充資料整體審評綜合評價產(chǎn)品的安全有效性。

2.質(zhì)量管理體系核查

      質(zhì)量管理體系核查作為注冊技術(shù)審評的重要環(huán)節(jié)，為生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出安全有效的產(chǎn)品提供了重要保障。該類產(chǎn)品一般由以下工藝組成：物料采購、進貨檢驗、合格入庫、領(lǐng)料、稱量、配液、攪拌、灌裝、封裝、包裝、滅菌、檢驗、出庫。一般有三種供應(yīng)狀態(tài)：普通狀態(tài)、微生物限度要求、無菌。對微生物限度有要求的新開辦企業(yè)經(jīng)常忽略生產(chǎn)環(huán)境控制的重要性。注冊核查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場未配備相應(yīng)潔凈度要求的潔凈廠房，這種情況需要求企業(yè)至少應(yīng)按照30 萬級廠房要求設(shè)計建造、管理并配備萬級條件的微生物檢測室，完成生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、潔凈車間等相關(guān)驗證、確認工作，保證生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、檢驗?zāi)芰Φ扰c申報產(chǎn)品相適應(yīng)后再予申報注冊。

      無菌提供的配方類（含溶劑水）產(chǎn)品一般不適宜用環(huán)氧乙烷滅菌，注冊審評時應(yīng)關(guān)注環(huán)氧乙烷（EO）、2- 氯乙醇（ECH）的檢驗結(jié)果。一般應(yīng)在產(chǎn)品放行后，盡快檢測（一般不超過5d）。若有環(huán)氧乙烷（EO）、2-氯乙醇（ECH）項目檢測不合格，修復(fù)時無菌和環(huán)氧乙烷（EO）、2- 氯乙醇（ECH）必須同時檢測并建議全性能檢驗。注冊核查時應(yīng)重點關(guān)注產(chǎn)品滅菌確認與控制的相關(guān)信息并重點核查首次送檢不合格的原因分析及糾正預(yù)防措施。另外，該類產(chǎn)品的組成成分中水的種類眾多，注冊申請人提供的信息往往模糊不清或概念混淆，純水、純化水、飲用水、注射用水、滅菌用注射用水不明確或僅明確為水。如現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)某企業(yè)水質(zhì)檢測標準為GB5749-2006《生活飲用水衛(wèi)生標準》，但在申報注冊過程中描述為純化水。這就需要在技術(shù)審評過程中要求企業(yè)明確具體水質(zhì)符合的標準并在注冊核查中核實制備、使用、存貯、監(jiān)測管理的體系文件（包含標準、檢驗規(guī)程及相關(guān)記錄等）。注射用水（滅菌注射用水）如用量較少時可以不自行制備，使用純化水的應(yīng)具有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的制水設(shè)備。

3.使用說明書

      該類產(chǎn)品說明書常見問題如下：①產(chǎn)品性能與產(chǎn)品技術(shù)要求、注冊檢驗報告內(nèi)容不一致（如殺滅微生物作用時間、殺滅對數(shù)值）；②增加產(chǎn)品技術(shù)要求未載明的性能指標要求（如消毒功能、抑菌率等）；③與《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》規(guī)范描述不一致或適宜內(nèi)容有缺省如缺少使用期限；④使用期限與研究資料有效期驗證結(jié)果不一致，如企業(yè)聲明產(chǎn)品儲存條件為常溫，但有效期推算未考慮阿列紐斯計算公式（AAT=RT/Q10((TAA–TRT)/10)）中TRT常溫30?C 的情況《中華人民共和國藥典》（2015 年版）常溫系指10~30?C）或有效期驗證試驗未設(shè)立多個檢測時間點或試驗批次不具代表性；⑤所用標記和提供信息的符號不符合現(xiàn)行通用要求YY/T 0466.1-2016 說明不一致（見圖1 變化情況）。

      醫(yī)療器械說明書應(yīng)符合相關(guān)的法規(guī)、部門規(guī)章、規(guī)范性文件、國家標準、行業(yè)標準及相關(guān)產(chǎn)品標準的要求。注冊技術(shù)審評可具體參考以下文件內(nèi)容：《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關(guān)產(chǎn)品標準（如YY0299醫(yī)用超聲耦合劑）對說明書標識、運輸、貯存的要求，“產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則”對說明書的要求，《廣東省醫(yī)療器械說明書和標簽編寫規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》對比產(chǎn)品說明書，如注意事項、禁忌證等。

4.生物相容性評價

      該類產(chǎn)品一般情況下需提供有資質(zhì)的第三方檢驗機構(gòu)出具的生物學(xué)試驗相關(guān)數(shù)據(jù)。按照GB/T 16886.1[2]要求進行，產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品與人體的最大累積作用時間。根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間等一般需評價以下項目：細胞毒性、致敏性、刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)并根據(jù)產(chǎn)品特殊使用形式增加亞急性/亞慢性毒性、遺傳毒性等項目。建議按照GB/T16886.12《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第12 部分：樣品制備與參照材料》[3]（2018 年7 月1 日實施）的規(guī)定選擇試驗液制備方法，確定浸提介質(zhì)、比例、溫度和時間或依據(jù)常用操作并在論證的基礎(chǔ)上提供一個標準化的方法，在多數(shù)情況下產(chǎn)品應(yīng)使用適宜的加嚴條件。若受試樣品不適合用二甲基亞砜等有機溶劑做為浸提介質(zhì)，可采用其他浸提介質(zhì)，如遺傳毒性可改用細胞培養(yǎng)基等。常用的浸提極性介質(zhì)如生理鹽水、水，非極性介質(zhì)如植物油，其他介質(zhì)有二甲基亞砜、含血清培養(yǎng)基。較高風(fēng)險產(chǎn)品建議使用兩種浸提介質(zhì)進行試驗。

5.產(chǎn)品技術(shù)要求

      產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標和檢驗方法[4]。該類產(chǎn)品技術(shù)要求一般需考慮包材性能（建議采購藥包材）、功能性（活性）成分含量、有效性及穩(wěn)定性、物理性能（如外觀、黏度）及化學(xué)性能（如pH范圍、重金屬）、微生物要求、裝量、防腐劑限量標準等方面。產(chǎn)品具體性能要求及檢驗方法審評可參照《消毒技術(shù)規(guī)范》、《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》、GB/T 25164、GB/T27949、GB/T29954、GB/T27951及《中華人民共和國藥典》[5]（2015 年版四部）相關(guān)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求附錄增加原材料及配方相關(guān)信息，原材料包含供應(yīng)商及配方信息變更按照許可事項變更申請。

6.臨床評價

       如屬于《免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產(chǎn)品，注冊審評重點關(guān)注以下差異。一般情況下，差異主要體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝（如過濾除菌、生產(chǎn)環(huán)境控制及終端滅菌消毒處理）、性能指標（指標要求低于對比產(chǎn)品、無法提供對比產(chǎn)品相關(guān)指標要求、明顯與對比產(chǎn)品注冊證信息部分不一致）、配方種類（如防腐劑可能用到苯甲醇、三氯羥基二苯醚、4- 羥基苯甲酸異丁酯、羥基苯甲酸異丁酯其中的一種或幾種，技術(shù)審評需重點關(guān)注防腐劑的含量、級別、限量標準及臨床安全應(yīng)用史）等項目。如提供了對比產(chǎn)品相關(guān)信息需補充合法來源和依據(jù)并提供差異性對比說明，如證據(jù)充分經(jīng)審評認為差異不影響產(chǎn)品安全有效性可繼續(xù)按照免臨床目錄路徑進行臨床評價。如不屬于《目錄》產(chǎn)品則需參照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[6] 通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價或進行臨床試驗。通過同品種評價路徑，需重點關(guān)注結(jié)構(gòu)組成、生產(chǎn)工藝、制造材料、性能要求、適用范圍差異。該類產(chǎn)品申請人提供的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)經(jīng)常為非同品種產(chǎn)品或與擬申請的適用范圍不一致。臨床數(shù)據(jù)分析評價應(yīng)按照公認的臨床證據(jù)水平評價標準，建立數(shù)據(jù)集，進行統(tǒng)計學(xué)分析，形成數(shù)據(jù)評價并完成報告。建議臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價符合牛津循證醫(yī)學(xué)要求。如開展臨床試驗，建議盡可能采用前瞻性、隨機對照試驗并符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

7.討論

      該類產(chǎn)品配方多樣，生產(chǎn)現(xiàn)場情況復(fù)雜多變。建議在注冊過程中由主審人就技術(shù)審評情況制定現(xiàn)場檢查方案，重點核實文中提到的相關(guān)問題，由主審人作為檢查組成員赴現(xiàn)場檢查。但在操作層面上，各省在技術(shù)審評和核查組織安排中不盡相同，有統(tǒng)一安排的也有分部門獨立開展的。這樣從形式上是注冊過程中發(fā)起的核查，但有時候結(jié)果差強人意，現(xiàn)場返回的意見與注冊審評關(guān)注的問題脫節(jié)。申請人也需要不斷熟悉醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)和技術(shù)審評要求，了解生物相容性試驗，努力實現(xiàn)注冊人、技術(shù)審評機構(gòu)、注冊檢驗機構(gòu)三方聯(lián)動，使配方類產(chǎn)品的注冊技術(shù)審評更加規(guī)范，保證該類產(chǎn)品上市后的安全有效性。