中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

2018新版本從各個章節(jié)對2009版本進行了全面的修訂。筆者力圖詳盡比較新舊版ISO 10993-1的差異，對重要內(nèi)容進行解讀，以期為讀者提供參考信息，以便正確理解和使用新標(biāo)準(zhǔn)。

 

ISO 10993-1:2018 新版本解讀

 

（一）前言

標(biāo)準(zhǔn)在前言中簡要闡明了本版的主要變化為：

（1）修訂附錄A“生物風(fēng)險評估中要解決的終點”，新增了"物理化學(xué)信息"、“材料熱原”、“慢性毒性”、“致癌性”、“生殖和發(fā)育毒性”和“降解”的選項欄，矩陣中“物理化學(xué)信息”用“X”標(biāo)識，為必做項目；其他項目用“E”標(biāo)識，作為測試終點需要考慮的項目；

（2）附錄B“風(fēng)險管理過程指南”用 “基于風(fēng)險管理過程的生物學(xué)評價指南”取代（原ISO TR 15499）；

（3）增加ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)中通用的名詞術(shù)語；

（4）增加“非接觸醫(yī)療器械”和“短暫接觸醫(yī)療器械”評價信息；

（5）增加納米材料和可吸收材料評價信息；

（6）增加參考文獻(xiàn)ISO 18562（全系列標(biāo)準(zhǔn)）“醫(yī)療應(yīng)用中呼吸氣路生物相容性評價”；

 

（二）引言

引言部分的措辭更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。其中，使用“生物反應(yīng)”或“生物相容性”取代“組織相互作用”，作為選擇材料的重要表征手段。在利用現(xiàn)有科學(xué)知識減少動物使用方面，在原來體外模型和化學(xué)手段的基礎(chǔ)上、增加了材料的物理、形態(tài)學(xué)和地形學(xué)表征的應(yīng)用，使體外試驗的技術(shù)更加全面。另外，將引言中所有的“數(shù)據(jù)組”由“終點”代替，使生物學(xué)評價更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，完整全面。

 

（三）范圍

本部分主要新增內(nèi)容為：

（1）該標(biāo)準(zhǔn)的使用范圍更加明確，主要用來評價以下情況的醫(yī)療器械及材料：

——正常使用過程中，直接或間接接觸病人的身體；

——如果用作保護（例如外科手套、面罩和其他），直接或間接接觸使用者的身體；

（2）標(biāo)準(zhǔn)明確提供評價指南，關(guān)注以下方面引起的生物危害：

——作為生物安全整體性評估的一部分，隨時間推移醫(yī)療器械發(fā)生變化產(chǎn)生的風(fēng)險；

——醫(yī)療器械或組件的破損，使身體組織暴露于新材料時發(fā)生的風(fēng)險。

（3）明確指出該文件不包括與細(xì)菌、霉菌、酵母菌、病毒、傳染性海綿狀腦?。═SE）和其他病原體有關(guān)的危害。

 

（四）術(shù)語和定義

該部分變化很大，將原有的5個術(shù)語和定義進行了更新，并新增21個，具體變化為：

（1）“醫(yī)療器械”定義，原有的5個備注縮減至1個，將以前的備注5“醫(yī)療器械可包括牙科器械”更新到正文中，明確“醫(yī)療器械包括牙科器械”；同時，在有些國家或地區(qū)屬于醫(yī)療器械的列舉中新增“用于體外受精或輔助生殖技術(shù)的器械”。

（2）“材料”定義中，原"無活性物質(zhì)"使用“復(fù)合材料(composite)”代替。

（3）“最終產(chǎn)品”，原定義為“由制造商技術(shù)規(guī)范或標(biāo)簽中定義的處于可使用狀態(tài)的醫(yī)療器械”，該定義強調(diào)“使用”狀態(tài)，不包含醫(yī)療器械組件；新定義強調(diào)“上市銷售（to be marketed)”狀態(tài)，特指經(jīng)歷過所有生產(chǎn)過程，處于“上市銷售”狀態(tài)的醫(yī)療器械或部件，包括包裝和滅菌（如果適用）。

（4）“化學(xué)成分”定義中增加“基材（base material）”，原"著色劑（dyestuff）"由"顏色添加劑（color additives）”和”染料（dyes）"代替。

（5）“數(shù)據(jù)組”定義中明確列舉物理化學(xué)表征、毒理數(shù)據(jù)，作為生物反應(yīng)表征信息來源。

另外新增的術(shù)語分別為：生物相容性、生物風(fēng)險、生物安全、直接接觸、外部循環(huán)器械、器械幾何配置、植入物、間接接觸、材料表征、納米材料、非接觸、物理和化學(xué)信息、風(fēng)險分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險評價、風(fēng)險管理、毒性、毒理學(xué)危害、毒理學(xué)風(fēng)險、毒理學(xué)閾值、短暫接觸。總體而言，新增術(shù)語和定義主要內(nèi)容為：

一是依據(jù)ISO 14971和ISO TR 15499的要求增加生物風(fēng)險和生物評價術(shù)語；

二是定義了器械接觸類型，其中“外部接入醫(yī)療器械”中明確：直接或間接接觸體內(nèi)組織/體液，部分或整體位于體外的醫(yī)療器械或組件，均為外部循環(huán)器械，例如導(dǎo)尿管等。

三是首次引入“非接觸”和“短暫接觸”的術(shù)語定義，并在5.3.2章節(jié)對短暫接觸醫(yī)療器械作了具體的描述，列舉了柳葉刀，皮下注射針，毛細(xì)管等接觸時間小于一分鐘的器械；

 

（五）生物學(xué)評價基本原則

 

1、新標(biāo)準(zhǔn)4.1 將“作為風(fēng)險管理一部分的生物學(xué)評價系統(tǒng)方法流程圖”進行了更新，將原版第一個方框中的“獲得材料識別信息，要考慮化學(xué)表征”改為“獲得物理/化學(xué)信息，考慮材料表征”；將原版第三個菱形框后移，并將其中的“化學(xué)成分是否相同”改為“幾何和物理性質(zhì)是否相同”（見圖 1）。此修訂意味著，產(chǎn)品的物理/化學(xué)特性已成為生物學(xué)評價的基本內(nèi)容。同時，新版標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)： 如果材料表征證明目標(biāo)產(chǎn)品與已評價過確認(rèn)安全的醫(yī)療器械和材料等同（具體參照ISO 10993-18和ISO 10993-19），且有足夠的信息對材料/醫(yī)療器械進行風(fēng)險評估時，通常沒有必要進行測試。

圖 1 作為風(fēng)險管理一部分的生物學(xué)評價系統(tǒng)方法流程圖

（摘自 ISO 10993-1:2018 Figure 1 ）

 

2、新標(biāo)準(zhǔn)4.3章節(jié)整體生物學(xué)評價的相關(guān)性，新增加了對于包裝材料的考慮因素。直接或間接接觸醫(yī)療設(shè)備的包裝材料可以將化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上，然后間接地影響病人或醫(yī)生，例如包裝上的標(biāo)簽和油墨等。根據(jù)新版標(biāo)準(zhǔn)要求，需要考慮包裝材料在貨架期內(nèi)，是否會影響醫(yī)療器械的安全性。對于納米材料醫(yī)療器械，例如含有涂層的介入類器械，由于具有潛在的獨特特性，因此需要按照ISO/TR 10993-22：2017《納米材料指南》進行研究和生物學(xué)評價。新標(biāo)準(zhǔn)明確強調(diào)：醫(yī)療器械風(fēng)險評估應(yīng)同時考慮局部和系統(tǒng)的影響。

 

3、新標(biāo)準(zhǔn)4.7章節(jié)是新增條款----生產(chǎn)商對醫(yī)療器械的生物安全評價應(yīng)覆蓋醫(yī)療器械全生命周期。 此規(guī)定引入了全生命周期的生物學(xué)評價，即除了研發(fā)階段的生物相容性檢驗，臨床試驗直至產(chǎn)品退市階段產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，都將成為生物學(xué)評價報告更新的必要輸入。  

 

4、新標(biāo)準(zhǔn)4.8章節(jié)是新增條款----對于可重復(fù)使用醫(yī)療器械，制造商應(yīng)對確認(rèn)過最大使用次數(shù)進行生物安全評價，這也是風(fēng)險分析和管理的正確應(yīng)用。

 

5、新標(biāo)準(zhǔn)4.11章節(jié)是新增條款，對該標(biāo)準(zhǔn)中的基本原則進行了標(biāo)準(zhǔn)符合性說明： 

1）已經(jīng)按照老版本生物評價結(jié)束的醫(yī)療器械，該標(biāo)準(zhǔn)不強制重新測試； 

2）按照新版標(biāo)準(zhǔn)，任何生物相容性檢驗項目的豁免都需要提供合理解釋，證明符合新標(biāo)準(zhǔn)要求； 

3）以往的臨床安全資料，可作為在售醫(yī)療器械額外試驗豁免的依據(jù)； 

4）任何醫(yī)療器械涉及4.9條款中描述的變更發(fā)生，必須按照新版標(biāo)準(zhǔn)進行生物風(fēng)險再評價。 

 

（六）醫(yī)療器械分類

1、在5.1的原則中添加了2項舉例說明：對于僅在外科手術(shù)過程中使用，包括植入物和輸送系統(tǒng)的的醫(yī)療器械，植入物應(yīng)該與輸送系統(tǒng)分開評估。另外明確了間接接觸的氣路類醫(yī)療器械，其分類和生物學(xué)評價參照 ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)進行。 

2、新版標(biāo)準(zhǔn)5.2.1章節(jié)新增了非接觸類醫(yī)療器械，明確非接觸類醫(yī)療器械不需要進行生物相容性檢驗，比如醫(yī)學(xué)診斷軟件、體外診斷設(shè)備以及采血管等。

3、新版標(biāo)準(zhǔn)5.2.2章節(jié)表面接觸醫(yī)療器械類別中，新增了備注解釋，明確采用常規(guī)原材料的皮膚接觸器械，無需更多的生物學(xué)評價。例如人機接觸的電子設(shè)備（鍵盤、按鈕、觸摸屏、SD 卡、U 盤等）和與任何完整的皮膚接觸的電子監(jiān)視器或程序板（如手機、平板電腦等電子設(shè)備）或者與保護手套接觸的器械（如導(dǎo)管的手柄）等。  

4、新版標(biāo)準(zhǔn)5.2.3章節(jié)中“與組織/骨/牙本質(zhì)接觸的外部接入醫(yī)療器械”，新增一類雖不與組織/骨接觸，但用于向組織或骨輸送液體的導(dǎo)管類器械，也劃分為外部接入器械，如灌注導(dǎo)管、導(dǎo)尿管等。  

5、新版標(biāo)準(zhǔn)5.2.4 “植入醫(yī)療器械” 章節(jié)中“與血液接觸植入器械”，將前版“主要與血液接觸的器械”范圍更新為“主要與心血管系統(tǒng)中循環(huán)血液接觸的器械”，使之更加科學(xué)準(zhǔn)確。 同時增加備注：雖然很多組織含有循環(huán)血液，但這個分類并不包含植入此類組織的器械，例如疝氣修補植入物。

6、新版標(biāo)準(zhǔn)5.3 “接觸時間分類” 章節(jié)中，首先將前版的 “永久接觸（permanent）”替換成“長期接觸（long-term）”，使表述更加嚴(yán)謹(jǐn)。因為有些長期植入類器械，由于某些原因只能維持幾年就需要重新更換，并不能算作永久植入，例如心臟起搏器或冠脈支架等。  其次新增了短暫接觸醫(yī)療器械的分類，即規(guī)定接觸時間小于 1 分鐘的器械。短暫接觸醫(yī)療器械通常不需要進行生物相容性檢驗，也未列入附錄 A，但此類器械若涉及累積使用，則需要另外評價。 

 

（七）生物學(xué)評價過程

      生物學(xué)評價過程作為ISO 10993-1中最重要部分，新版在章節(jié)名稱、編排和內(nèi)容上作出了重大修訂和變更，主要解讀如下：

 

1、新版6.1 “用于生物風(fēng)險分析的物理化學(xué)信息”替換前版的 “材料表征”，材料表征也由“化學(xué)表征”修訂成“物理/化學(xué)表征”，并且強調(diào)在生物學(xué)評價和材料表征之前，必須收集器械/組件的物理和化學(xué)信息。此類信息的獲取是生物學(xué)評價的第一步，并為材料表征和數(shù)據(jù)組提供產(chǎn)品信息依據(jù)。在更多表征和額外數(shù)據(jù)組豁免方面，新標(biāo)準(zhǔn)更加謹(jǐn)慎，除了前版要求“所有材料、化學(xué)物質(zhì)和工藝的結(jié)合在預(yù)期應(yīng)用中使用安全”外，增加了“物理性質(zhì)沒有改變”才有可能豁免，并且需要文檔記錄豁免理由，以便追溯。對于磨損可能產(chǎn)生微粒的器械/組件，必須按照ISO/TR 10993-22:2017《納米材料指南》進行納米微粒的研究。

 

2、 新版6.2 “差距分析和生物學(xué)評估終點的選擇”為新增條款，是將原標(biāo)準(zhǔn)6.1和6.2.1的條款進行了重新編排和修訂。該條款規(guī)定了差距分析的實施流程，應(yīng)參考4.3章節(jié)、附錄 A和附錄C進行判定。 基于差距分析的結(jié)果，判定存在的潛在風(fēng)險，以決定需要選擇的生物相容性檢驗項目（生物學(xué)終點）和其它數(shù)據(jù)組（包含可提取物和浸出物研究的材料物理/化學(xué)表征）。此條款最重要的是附錄A的修訂，現(xiàn)解讀如下：

A、 使用“生物風(fēng)險評估中需要考慮的終點”題目取代舊版的“生物評價試驗”，更強調(diào)優(yōu)先根據(jù)現(xiàn)有的信息資料進行評估，而不是盲目進行試驗。新版評估表中新增6個評估考察項目：物理/化學(xué)信息、材料性熱原、慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和可降解試驗（見表1）。

B、 新版評估表使用符號“ E”（Endpoint的首字母） 取代舊版的 “ X ”,以標(biāo)識生物風(fēng)險評估的試驗終點；

C、新版評估表使用“X”表示生物學(xué)風(fēng)險評估需要的前置信息，如物理/化學(xué)信息；

D、新版評估表新增10條備注，包含參考標(biāo)準(zhǔn)、符號說明、評估項目使用注意事項，使整個表格的使用更加科學(xué)、準(zhǔn)確、有針對性。

E、新版評估表第六列遺漏了“致敏試驗”的題頭，估計以后的勘誤會做修正。

表一 生物風(fēng)險評估中需要考慮的終點

（摘自 ISO 10993-1:2018 Annex A）

 

3、 新版6.3 “生物學(xué)試驗”、 6.3.2“評價試驗” 、 6.3.2.2“致敏試驗（Sensitization）” 、 6.3.2.9“植入影響（Implantation effects）” 、 6.3.2.13“降解試驗（Degradation）”分別替換前版的 “生物學(xué)評價試驗”、 “試驗描述” 、 “遲發(fā)型超敏反應(yīng)（Delayed-type hypersensitivity）” 、 “植入（Implantation）” 、 “生物降解（Biodegradation）”，使條款或術(shù)語名稱更合理規(guī)范。有關(guān)生物單項測試的修訂解讀如下：

 

A、將舊版“急性全身毒性”中的“熱原試驗”單列為6.3.2.5“材料性熱原”條款, 作為生物學(xué)評價的一部分。含有生物材料的器械容易發(fā)生“材料性熱原”，故要進行重點評估，例如來源于動物心包的心臟瓣膜；

 

B、新版6.3.2.9“植入影響”新增要求，如果可能和適用，需要同時評價對血液相容性的影響，這是因為器械植入人體時，極易接觸到血液系統(tǒng)。

 

C、新版6.3.2.10“基因毒性”進行了修訂，評價試驗除ISO 10993-3標(biāo)準(zhǔn)外，還可以同時參考ISO/TR 10993-33:2015 基因毒性評估測試指南（ISO 10993-3補充版）。對于體外陽性試驗結(jié)果，舊版建議進行體內(nèi)試驗，否則假定材料具有致突變性；新版則建議優(yōu)先進行可提取物和浸出物研究，對未知雜質(zhì)進行化學(xué)鑒定，探明基因毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時，通過材料的化學(xué)表征，減少了動物的使用。

 

D、新版6.3.2.12“生殖和發(fā)育毒性”為附錄 A 新增評估項目。對于一般醫(yī)療器械不用考察評估，但對于新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標(biāo)人群（例如孕婦）的醫(yī)療器械需要考慮。

 

E、新版6.3.2.13“降解試驗”新增了適用范圍，即任何醫(yī)療器械、部件或殘留在組織內(nèi)的材料，只要可能在人體中降解，都需要提供降解試驗信息。另外刪除了舊版中“植入體內(nèi)超過30天的器械”就需要評價降解的情況，原因是有些植入器械雖然超過30天，但材料明確為非降解材料就不必做類似評價試驗。

 

ISO 10993-1與FDA、USP相關(guān)指南的關(guān)聯(lián)

 

ISO 10993-1在引言開頭部分就開宗明義指出：本部分綜合了多個關(guān)于醫(yī)療器械生物學(xué)評價的國際標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)和指南，說明該標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂兼收并蓄,對各國的生物學(xué)評價進行協(xié)調(diào)。1986年，美國食品藥品管理局(FDA)、加拿大健康福利部以及英國衛(wèi)生和社會服務(wù)部共同發(fā)布《三方生物相容性指南》。FDA隨后于1987年4月23日生效通用程序備忘錄“三方生物相容性指南 (G87-1)，此指南成為ISO 10993-1:1992 起草的模板。1995年5月1日，F(xiàn)DA發(fā)布藍(lán)皮書備忘錄G95-1“ISO 10993標(biāo)準(zhǔn)的使用 《醫(yī)療器械生物學(xué)評估—第1部分：評價和試驗》 ”，G95-1取代了G87-1，既和ISO 10993-1 的標(biāo)準(zhǔn)進行了協(xié)調(diào)，也對部分內(nèi)容進行了修訂，這也成為ISO 10993-1:1997 修訂的南本。ISO 10993-1:2009發(fā)布后，其中的一些觀點和理念也被FDA接受，并在FDA 2016年6月16日發(fā)布的“ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)的使用 《醫(yī)療器械生物學(xué)評估—第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗指南》 ”中得到體現(xiàn)。ISO 10993-1：2018修訂生效時，也汲取了FDA 2016年版指南的營養(yǎng)，例如標(biāo)題名稱的使用，“評估終點”術(shù)語的引用，附表A生物學(xué)評價項目的新增等。需要強調(diào)的是：醫(yī)療器械FDA申報時，建議一定參考FDA 2016年版指南；同時FDA不承認(rèn)ISO 17025體系，所以生物相容性測試必須在正規(guī)的GLP實驗室完成。 USP41-NF36<1031> “藥物容器、醫(yī)療器械和植入物中所使用材料的生物相容性”，也是生物相容性評價的指南。但該指南參考標(biāo)準(zhǔn)的仍然是FDA器械評估辦公室（ODE）藍(lán)皮書備忘錄G95-1，版本比較老，參考意義不太大。

 

總結(jié)

隨著ISO 10993-1:2018的全面修訂并發(fā)布，“醫(yī)療器械的風(fēng)險管理和生物學(xué)評價”將再次成為業(yè)內(nèi)討論的熱點，也從側(cè)面說明醫(yī)療器械的風(fēng)險管控將進入一個全新的階段，會對醫(yī)療器械生產(chǎn)商、注冊人、檢驗機構(gòu)及監(jiān)管機構(gòu)產(chǎn)生巨大的影響。由于該標(biāo)準(zhǔn)的重要性，希望我國盡快進行等同轉(zhuǎn)換，為國內(nèi)企業(yè)提供詳細(xì)的生物學(xué)評價體系和技術(shù)指南，也為我國醫(yī)療器械行業(yè)的全面發(fā)展和醫(yī)療器械的安全使用提供保障。