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嘉峪檢測網(wǎng) 2018-11-02 10:58
國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014 年6 月1日正式實施了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（2014，國務(wù)院令650 號）（ 以下簡稱“ 條例”）， 并于2014 年10 月1 日正式實施了《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（2014 年，局令4 號）（以下簡稱“辦法”）和《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014 年第43 號）（以下簡稱43 號公告）。在“條例”和“辦法”中均明確提出“申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊應(yīng)當(dāng)提交臨床評價資料”，在43 號公告中還明確提出醫(yī)療器械注冊申報資料包括：生物相容性評價研究，即：醫(yī)療器械生物學(xué)評價研究資料。下面就如何開展醫(yī)療器械臨床評價與生物學(xué)評價進(jìn)行探討：
醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。
臨床評價應(yīng)對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，醫(yī)療器械臨床評價具體分為：
1.1 列入《免于進(jìn)行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產(chǎn)品，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明。
1.2 通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，注冊申請人需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。與每一個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比的內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證和/ 或確認(rèn)，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)。
1.3 注冊申報中存在問題：
（1）未提供同品種醫(yī)療器械投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件是否與產(chǎn)品有關(guān)等信息；對于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式等具體信息；
（2）對于申報產(chǎn)品還需提供產(chǎn)品在國外臨床使用情況，如：累積銷售量、嚴(yán)重不良事件及其處理結(jié)果等信息；
（3）未按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品的臨床評價資料，如：提供文獻(xiàn)檢索、篩選方案、篩選報告；
（4）未具體明確申報產(chǎn)品與對比的同品種醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)差異，未分析是否影響臨床安全有效；
（5）申報產(chǎn)品的適用范圍超出臨床評價資料中選擇對比的同品種醫(yī)療器械的適用范圍；
（6）對于產(chǎn)品包，未針對產(chǎn)品包中每個單獨組件是否為豁免臨床試驗的產(chǎn)品的情況提交評價資料。
此外，還需要注意的是，對于選擇用非本企業(yè)同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品比較進(jìn)行臨床評價時，涉及對方生產(chǎn)工藝方面的比較時，要取得并提供對方的授權(quán)書。
依據(jù)43 號公告要求，生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法、產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)、實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證、對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。
2.1 生物相容性評價的依據(jù)和方法
GB/T16886/ISO10993 醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)和《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械[2007]345 號）是目前可以參照的依據(jù)。根據(jù)GB/T 16886.1:2011-ISO 10993-1:2009，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在風(fēng)險管理過程中對醫(yī)療器械（或該醫(yī)療器械的材料組成）進(jìn)行生物學(xué)評價。用于注冊申報的生物相容性評價研究資料，應(yīng)對器械的最終產(chǎn)品進(jìn)行評價。
由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性，各醫(yī)療器械在按流程圖進(jìn)行生物學(xué)評價時，實際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線是不一致的，應(yīng)當(dāng)對所走的路線予以詳細(xì)說明，明確醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所包含的程序。
2.2 產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)
明確產(chǎn)品所有材料的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名稱，產(chǎn)品預(yù)期與人體接觸的方式，包括接觸分類（表面器械、外部接入器械、植入器械）、接觸的組織類型（如：損傷表面、循環(huán)血液、肌肉、骨、皮下、黏膜等），接觸頻次（頻繁更換、累積接觸），產(chǎn)品預(yù)期與人體接觸的最長時間（短期、長期、持久）。
2.3 實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證
生物學(xué)相容性評價可包括有關(guān)經(jīng)驗研究和實際試驗。如果醫(yī)療器械的材料及加工過程在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史，可能不必再進(jìn)行生物學(xué)試驗。
由于醫(yī)療器械的多樣性，對任何一種醫(yī)療器械而言，GB/T16886.1-ISO 10993.1 表1 和表2 中推薦的試驗并非都是必須的或可行的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗，表中未提到的其他試驗也可能是必須做的。
生物相容性評價研究報告中應(yīng)當(dāng)對所考慮的試驗、選擇和/ 或放棄試驗的理由進(jìn)行論證。資料性數(shù)據(jù)和材料的歷史試驗數(shù)據(jù)都可以作為不再進(jìn)行生物學(xué)試驗的理由，但要附這些數(shù)據(jù)。
2.4 對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價
為減少不必要的試驗（包括動物研究），建議申請人在進(jìn)行風(fēng)險評定及生物相容性評價時考慮所有有用的相關(guān)信息。在適當(dāng)情況下，生物相容性評價可能包含下述信息：
2.4.1 國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的檢索與評價
醫(yī)療器械生物學(xué)評價的資料檢索是提高評價質(zhì)量的重要前提，應(yīng)保證相關(guān)生物學(xué)文件檢索的質(zhì)量及數(shù)量。資料檢索和文獻(xiàn)評價建議由具有理論知識和實驗經(jīng)驗的生物學(xué)專家進(jìn)行。文獻(xiàn)評審是一種嚴(yán)謹(jǐn)和客觀進(jìn)行的科學(xué)行為， 應(yīng)能經(jīng)受第三方驗證。建議按照GB/T 16886.1 附錄C 建議的文獻(xiàn)評審程序，提供詳細(xì)的文獻(xiàn)評審方案及文獻(xiàn)評審報告。
2.4.2 醫(yī)療器械材料表征數(shù)據(jù)與評估
（1）材料的化學(xué)表征
參照GB/T16886.1 中的表1 生物學(xué)評價系統(tǒng)方法框架圖，獲得醫(yī)療器械材料的成分信息并開展化學(xué)表征，申請人應(yīng)對醫(yī)療器械所選材料的配方和/ 或來源給予詳細(xì)的說明?；瘜W(xué)表征應(yīng)取得定性數(shù)據(jù)來描述材料的化學(xué)組分，如涉及到生物相容性隱患時還需取得定量數(shù)據(jù)。
GB/T 16886.18 規(guī)定了材料化學(xué)表征要求和指南，建議參照GB/T 16886.18 進(jìn)行材料化學(xué)表征并提供材料表征信息，如描述提供所有組成材料的材料化學(xué)名稱、分子量和/ 或分子量分布、化學(xué)結(jié)構(gòu)、加工助劑、加工殘留物及可能存在的雜質(zhì)、各組分的比例及材料總量、已在中國境內(nèi)上市的同類材料醫(yī)療器械等信息。
（2）基于化學(xué)表征信息的安全性分析
以下情況可能需要基于化學(xué)表征數(shù)據(jù)的進(jìn)一步安全性評價：①使用的材料缺乏長期的臨床使用史；②生物學(xué)試驗出現(xiàn)了非預(yù)期結(jié)果；③器械的材料應(yīng)用到人體后將出現(xiàn)變化（如原位聚合或可吸收材料）；④含有已知毒性材料的醫(yī)療器械；⑤材料成分或生產(chǎn)過程中使用了新的化學(xué)物質(zhì)；⑥由新材料制成的醫(yī)療器械。
安全性評價需要注意：①需要考慮器械材料組成的所有成分和相關(guān)雜質(zhì)；②需要考慮器械與人體的重復(fù)接觸；③需要考慮萃取/ 溶出物試驗設(shè)計與臨床實際暴露量的相關(guān)性；④可以采用文獻(xiàn)發(fā)表或?qū)嶒灚@得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)或TTC 進(jìn)行毒理學(xué)評估。
（3）影響生物相容性的材料物理特性表征
當(dāng)醫(yī)療器械材料的物理特性（包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)）對于生物相容性產(chǎn)生影響時，這部分的數(shù)據(jù)也應(yīng)被收集并進(jìn)行評估。
（4）基于材料表征信息進(jìn)行醫(yī)療器械/ 材料與市售產(chǎn)品的等同性比較。
基于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用，因此產(chǎn)品的等同性比較首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同，如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。 但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。另外，最終產(chǎn)品的物理特性（包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)）對于生物相容性的影響也應(yīng)被考慮。
與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進(jìn)行等同性比較，不是單指比較兩個材料是否完全等同，而應(yīng)當(dāng)從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的原則是，所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物相容性不低于同類臨床可接受材料的生物相容性。注冊醫(yī)療器械和/ 或材料與已上市醫(yī)療器械和/ 或材料是否具有等同性，需要提供相應(yīng)的證據(jù)。
2.4.3 已經(jīng)開展過的生物學(xué)試驗報告和新開展的生物學(xué)試驗報告（如果有）
生物學(xué)試驗應(yīng)當(dāng)委托具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)認(rèn)定、在其承檢范圍之內(nèi)的生物學(xué)實驗室按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗。國外實驗室出具的生物學(xué)試驗報告，應(yīng)附有國外實驗室表明其符合GLP 實驗室要求的質(zhì)量保證文件。試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)按GB/T16886 － ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行試驗并出具報告。
2.4.4 臨床使用信息和/ 或臨床研究結(jié)論
鑒于材料在動物體內(nèi)出現(xiàn)組織反應(yīng)時，在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)，且對于通過生物學(xué)試驗已證實是最好的材料，由于人體間的差異，也會在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評價數(shù)據(jù)的情況下，應(yīng)當(dāng)充分利用已獲取的臨床信息進(jìn)行評價。
2.5 需考慮重新進(jìn)行生物學(xué)評價的情形
在下列情況下，注冊人應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行生物安全性重新評價：（1）制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時；（2）產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；（3）涉及貯存的制造商使用說明書或要求的任何改變，如貯存期和/ 或運輸改變時；（4）產(chǎn)品用途改變時；（5）有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。
重新評價時應(yīng)當(dāng)盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進(jìn)行。重新評價應(yīng)當(dāng)在以往評價所形成文件的基礎(chǔ)上開展，以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗。視具體情況，重新評價可以是全面的，也可以針對某一方面。
總之，生物相容性評價不僅針對器械中所使用的材料，還需要評價材料的工藝、制造方法（包括滅菌工藝）以及在過程中所使用的加工助劑等的任何殘留物。另外，風(fēng)險評定應(yīng)考慮到器械申報的臨床使用，包括解剖定位、接觸時間和預(yù)期使用人群。
潛在生物相容性風(fēng)險的評價將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應(yīng)的物理特性。這些特征包括表面性能、幾何構(gòu)造和顆粒物等。此外，制造和工藝參數(shù)的變更可能對生物相容性造成影響。
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品風(fēng)險管理過程中識別潛在的生物相容性風(fēng)險，參照GB/T 16886.1 － ISO10993.1 給出的評價流程圖開展生物相容性評價，提交相關(guān)支持性資料以證明產(chǎn)品具有可接受的生物相容性。
生物學(xué)評價應(yīng)由掌握理論知識和具有經(jīng)驗的專業(yè)人員來策劃、實施并形成文件。新法規(guī)實施后，生物相容性評價項目由提供檢測中心出具的生物學(xué)注冊檢測報告轉(zhuǎn)變?yōu)樾杼峁﹩为?、完整?/span>詳細(xì)的“生物相容性評價研究報告”。
作者：史新立
單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
來源：AnyTesting
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