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嘉峪檢測網(wǎng) 2018-11-15 10:44
ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)“醫(yī)療領(lǐng)域中呼吸氣路的生物相容性評估”于2017年03月正式發(fā)布生效。2018年6月，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布認(rèn)可ISO 18562，作為聯(lián)邦注冊中的共識系列標(biāo)準(zhǔn)。2018年8月，新版ISO 10993-1：2018-醫(yī)療器械的生物評估 第一部分：基于風(fēng)險管理的評估和測試中明確指明：“對于和病人間接接觸的氣路組件，應(yīng)當(dāng)使用專屬系列標(biāo)準(zhǔn)ISO 18562進(jìn)行相關(guān)的生物相容性評估”。由此，ISO 18562標(biāo)準(zhǔn)的江湖地位正式確立，將為有關(guān)氣路產(chǎn)品的生物學(xué)評估提供指導(dǎo)。
那么，如何正確理解和使用這個全新的系列標(biāo)準(zhǔn)？筆者結(jié)合研讀體會和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)給大家解疑釋惑。
ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)，為直接接觸人體醫(yī)療器械的生物學(xué)評估，提供了詳細(xì)完整的解決方案，但并沒有充分地解決與患者“間接接觸”氣路材料和組件的生物相容性評估問題。ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)的制定，彌補(bǔ)了ISO 10993標(biāo)準(zhǔn)此方面的不足，充分闡述了氣路評估的具體需求，通過優(yōu)先的化學(xué)成分測試和體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ停乖囼?yàn)動物的數(shù)量最小化。同時，也為監(jiān)管當(dāng)局提供了針對性的審核標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)。
新的ISO標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，會給器械生產(chǎn)商和測試機(jī)構(gòu)一個過渡期，以便準(zhǔn)備新的測試，使產(chǎn)品適應(yīng)新的要求。對于ISO 18562標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，新設(shè)計的器械過渡期是3年，已經(jīng)生產(chǎn)的器械過渡期是5年。器械廠商應(yīng)該及時收集法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，研讀總結(jié)規(guī)定和要求，對正在研發(fā)或生產(chǎn)的氣路產(chǎn)品按照新的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險評估和研究測試，以便盡早通過注冊審核，搶占市場先機(jī)。
ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)目前只出了四個部分：
第一部分：風(fēng)險管理過程中的評估和測試，該部分作為重要的綱領(lǐng)性文件，對標(biāo)準(zhǔn)使用范圍、相關(guān)術(shù)語、收益風(fēng)險分析、測試項目、未知雜質(zhì)的允許接觸量及推導(dǎo)等進(jìn)行了闡述，為生物學(xué)評估提供了一般原則。
第二部分：顆粒物釋放測試對需要考察的粒子大小和限度要求進(jìn)行了規(guī)定，并介紹了三種測試方法；
第三部分：有機(jī)揮發(fā)物釋放測試，介紹了不同使用周期氣路的有機(jī)揮發(fā)雜質(zhì)的接受標(biāo)準(zhǔn)和測試方法；
第四部分：冷凝水中析出物的測試，介紹了需要考察的析出物種類和研究檢測方法。
目前的標(biāo)準(zhǔn)僅涵蓋最常見的潛在有害物質(zhì)，以后的修訂版或增加的部分，會涵蓋不常見的物質(zhì)（例如多氯聯(lián)苯、二噁英等)以及氣流中添加藥物和麻醉劑的情況考察。
ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)涵蓋所有與病人間接接觸，含有管路的醫(yī)療器械、組件或配件，包括但不限于：呼吸器,麻醉工作站(包括氣體混合器),呼吸系統(tǒng)、氧氣保護(hù)設(shè)備、氧氣濃縮器、霧化器、低壓軟管、醫(yī)用加濕器、濕熱交換器(人工鼻)、呼吸氣體監(jiān)控器、呼吸監(jiān)護(hù)器、呼吸面罩、人工呼吸器、呼吸管、呼吸系統(tǒng)過濾器和三通管，以及任何類似使用的醫(yī)療器械配件。另外，兒科保育箱的內(nèi)室、床墊被褥、氧氣面罩內(nèi)表面等，也都被認(rèn)為是氣路的一部分。這些氣路旨在通過呼吸道在各種環(huán)境下，向病人提供呼吸道護(hù)理或物質(zhì)供應(yīng)。
本標(biāo)準(zhǔn)不包含與患者直接接觸的器械表面，例如氣管導(dǎo)管外表面或者面罩的緩沖墊等，其生物評估要求按照ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。另外，任何由機(jī)械故障引起的生物危害，氣體供應(yīng)中的氣源污染等，不適用于本標(biāo)準(zhǔn)生物相容性評估的一般原則。
醫(yī)療器械的生物相容性評估是整個風(fēng)險管理過程的一部分，所有的器械都應(yīng)該評估生物相容性。評估可以根據(jù)已有的材料信息和資料，任何人類接觸數(shù)據(jù)的歷史記錄，任何現(xiàn)有的毒理學(xué)和其他生物相容性安全數(shù)據(jù)進(jìn)行。
評估并不意味著測試。廠商需要根據(jù)最終的配方、生產(chǎn)、應(yīng)用和接觸時間等，進(jìn)行生物相容性評估和風(fēng)險識別，得出是否需要任何額外測試的結(jié)論。例如，研發(fā)器械（部件或配件）與已評估過的器械（部件或配件），具有功能和材料等同性，則不需要進(jìn)行額外測試。只有當(dāng)一些局部影響不能用化學(xué)表征充分評估，或存在的化學(xué)物質(zhì)沒有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行風(fēng)險評估時，才應(yīng)該考慮進(jìn)行生物測試。
為了盡量減少動物試驗(yàn)，必須對氣路材料進(jìn)行化學(xué)表征，鑒定、定量有關(guān)化學(xué)成分，并考慮進(jìn)行毒理評估，推導(dǎo)出每種物質(zhì)的允許接觸量。如果患者每天接受的劑量低于該化合物的允許接觸量，那么醫(yī)療器械就符合該文件的要求。如果劑量超過了允許接觸量，但改變材料或生產(chǎn)工藝不可行，制造商通過風(fēng)險收益分析，確定利大于弊，那么器械也符合這一標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)在相應(yīng)的文件中披露殘留風(fēng)險。
測試的選擇首先應(yīng)基于預(yù)期臨床使用的最差情況。所有測試應(yīng)根據(jù)公認(rèn)的現(xiàn)有最佳實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐進(jìn)行，需要質(zhì)量體系符合高品質(zhì)的要求，數(shù)據(jù)應(yīng)由有能力的專業(yè)人員進(jìn)行評估，并具有可追溯等數(shù)據(jù)完整性要求。
試驗(yàn)應(yīng)在與臨床相關(guān)的環(huán)境條件下進(jìn)行。使用臨床相關(guān)的流速和總流量，以及與臨床相關(guān)的使用時間。例如，最大使用時間為20分鐘的緊急復(fù)蘇設(shè)備，測試不應(yīng)該超過24小時。
經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，合理實(shí)用、可靠重現(xiàn)的體外測試方法，才能優(yōu)先考慮在體內(nèi)試驗(yàn)中使用。只要有可能,在體內(nèi)試驗(yàn)開始前應(yīng)進(jìn)行體外篩檢。
測試應(yīng)該使用醫(yī)療器械終產(chǎn)品、醫(yī)療器械的組件或者試制樣品、正在評估的部件或配件。如果使用了試制樣品(即用等效方法制造和處理的樣品)，則應(yīng)考慮試制樣品與終產(chǎn)品或部件之間的差異是否會影響測試結(jié)果。如果使用試制樣品代替終產(chǎn)品進(jìn)行測試，則應(yīng)通過描述兩種產(chǎn)品之間任何的差異，以及每個差異不會影響終產(chǎn)品生物相容性的基本原理，來進(jìn)行理論支持。
如果存在以下情況之一，需要重新評估醫(yī)療器械、部件、配件及材料的生物相容性：
生產(chǎn)、加工、包裝醫(yī)療器械、部件或者配件材料的任何配方變化;
加工或再處理方法的改變，包括滅菌;
制造商關(guān)于儲存的使用說明的任何變化，包括運(yùn)輸方式和貨架期的改變;
預(yù)期用途的任何更改;
風(fēng)險管理確定的其他變更;
適中的顆粒物吸入肺部，最初會導(dǎo)致與肺功能下降以及呼吸系統(tǒng)窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘發(fā)作)增加有關(guān)。后期如果在肺部吸收，則對心血管系統(tǒng)也有影響，所以標(biāo)準(zhǔn)首先規(guī)定：所有涉及患者呼吸氣體的通道內(nèi)表面，都必須根據(jù)ISO 18562-2的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行顆粒物釋放的評估。由于小于0.5μm的粒子可以再次經(jīng)過口鼻呼出，大于10μm的粒子大部分在鼻腔和支氣管上部沉積，很少吸入到肺泡，所以顆粒范圍定義為0.5~10μm。其中規(guī)定≤2.5μm的粒子不超過12μg/m3，≤10μm的粒子不超過150μg/m3，測試方法包含過濾稱重法和粒子計數(shù)法。
由于超過允許接觸量的有機(jī)揮發(fā)物（VOCs），會對病人產(chǎn)生毒性危害和健康風(fēng)險，故所有氣體通道都應(yīng)評估VOCs排放量。至于是否需要測試，則由風(fēng)險管理過程來評估。
標(biāo)準(zhǔn)目前只考察一般VOCs（沸點(diǎn)在50°C到260°C范圍內(nèi)的有機(jī)化合物），沒有包含半揮發(fā)性有機(jī)物和極易揮發(fā)性有機(jī)物（沸點(diǎn)在50°C以下的有機(jī)化合物，不包含一氧化碳、二氧化碳、臭氧等無機(jī)氣體，但有些監(jiān)管當(dāng)局也要求評估）。限度要求根據(jù)器械的使用時間規(guī)定，短期接觸器械： 24小時內(nèi)低于360μg/d；長期接觸器械：24小時內(nèi)不超過360μg/d ，>24小時但<30天，不超過120μg/d；永久接觸器械：24小時內(nèi)不超過360μg/d ，>24小時但<30天，不超過120μg/d，≥30天，不超過40μg/d。
需要考察的材料一般只包含高分子材料，例如各種塑料和橡膠等（容易產(chǎn)生VOCs）。陶瓷或金屬，不需要對VOCs進(jìn)行評估和檢測。如果檢測到VOCs，則需要鑒定化合物并確定每種化合物的含量。對濃度低于2μg/m3的化合物（一般VOC的檢出限），則不需要鑒定和識別。
如果醫(yī)療器械氣路中會產(chǎn)生冷凝水，那么材料中的有機(jī)雜質(zhì)和金屬元素可能會滲入其中，被患者過量吸入后則會產(chǎn)生毒性危害和健康風(fēng)險。所以根據(jù)ISO 18562-4標(biāo)準(zhǔn)，需要對有害浸出物的存在進(jìn)行風(fēng)險評估。
評估和測試時需要注意以下要求：
器械氣路產(chǎn)生凝結(jié)水，并被患者吸入，是一種異常事件和不良臨床實(shí)踐，盡量在設(shè)計時就要避免。
只有患者可以接觸到冷凝水的部分管路才需要進(jìn)行測試。
如果醫(yī)療器械已經(jīng)按照ISO 10991-1進(jìn)行了組織接觸的生物相容性評估，那么就不需要額外的析出物測試，例如氣管插管。
風(fēng)險評估和計算時，允許進(jìn)入病人體內(nèi)的冷凝水體積設(shè)置為1毫升。
來源：通標(biāo)
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