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體外診斷試劑臨床試驗(yàn)答疑

 

截止2018年11月25日，器審中心發(fā)布了較多的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)共性問題答疑解惑14條，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容匯集于此，定期更新，方便大家閱讀和查詢。

一、選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？

選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時(shí)關(guān)注臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具備開展臨床試驗(yàn)的條件和能力。首先，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測項(xiàng)目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測項(xiàng)目，日常開展相應(yīng)檢測。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機(jī)構(gòu)開展試驗(yàn)。對機(jī)構(gòu)檢測能力的評價(jià)應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室條件及人員。其次，所選機(jī)構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗(yàn)，選擇對于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢的機(jī)構(gòu)開展試驗(yàn)。另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊申報(bào)過程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)，配合臨床試驗(yàn)核查等。

 

二、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對比試劑/方法的選擇

依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑。

 

三、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間樣本如何分配？

第二類和第三類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)分別選擇至少兩家或三家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，機(jī)構(gòu)間的樣本分布應(yīng)盡量均衡，包括各機(jī)構(gòu)整體樣本量和病例分布。如產(chǎn)品包含多個(gè)適應(yīng)癥，不同適應(yīng)癥在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布；如產(chǎn)品檢測標(biāo)志物包含多個(gè)，不同標(biāo)志物在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布。定量產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)入組樣本均應(yīng)覆蓋檢測范圍，定性產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)陽性和陰性樣本分別應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

指導(dǎo)原則中有特殊要求的情況按照指導(dǎo)原則執(zhí)行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進(jìn)行考核試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進(jìn)行比對試驗(yàn)等，均可在其中一家機(jī)構(gòu)完成。不同樣本類型的對比試驗(yàn)等按照法規(guī)要求需在至少兩家機(jī)構(gòu)完成的，機(jī)構(gòu)間樣本分布也應(yīng)均衡。

四、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)使用的試劑批次是否必須為檢驗(yàn)批次，是否必須使用同一批次？

擬申報(bào)試劑注冊檢驗(yàn)合格后可使用檢驗(yàn)批次或非檢驗(yàn)批次進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)明確注明各機(jī)構(gòu)所使用的試劑批號，如臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長，可以根據(jù)實(shí)際情況使用多個(gè)批次。

但應(yīng)注意，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)、注冊檢驗(yàn)和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應(yīng)為在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)的批次，生產(chǎn)批次的生產(chǎn)量應(yīng)足夠。對于境內(nèi)產(chǎn)品，如臨床試驗(yàn)批次、注冊檢驗(yàn)批次及臨床前研究批次不同，應(yīng)說明原因及具體的生產(chǎn)批次的情況。

五、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑檢測結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗(yàn)中判定為檢測結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

六、如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？

對于定量檢測產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。

七、體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？

1.信息性內(nèi)容：采用測序方法時(shí)，臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提供測序方法的相關(guān)信息。

1.1 應(yīng)提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息；

1.2 應(yīng)提供測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類型。

2. 方法學(xué)驗(yàn)證信息

2.1 對所選測序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測限的確認(rèn)，建議將所選測序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對分析。

2.2 測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。

3.測序結(jié)果信息

除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。

八、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究,是否可以委托檢驗(yàn)？ 

對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，亦無可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進(jìn)行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，確無檢測條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機(jī)構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測，并對檢測結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件，并評價(jià)對比方法的方法學(xué)研究和整體質(zhì)量。

應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶Ρ仍噭?方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過比對驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。

九、國家參考品發(fā)布和更新后，不同注冊階段的試劑檢驗(yàn)相關(guān)執(zhí)行問題？

      《體外診斷試劑注冊管理辦法》（5號令）第二十五條規(guī)定“有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。” 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號）附件4《體外診斷試劑延續(xù)注冊申報(bào)資料要求及說明》要求：“如有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布或者更新的，應(yīng)提供產(chǎn)品能夠符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告可以是自檢報(bào)告、委托檢驗(yàn)報(bào)告或符合相應(yīng)通知規(guī)定的檢驗(yàn)報(bào)告。

基于以上要求，體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報(bào)和延續(xù)注冊時(shí)，如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布或者更新的（以國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品公開的說明書為依據(jù)，判斷其對產(chǎn)品的適用性），均應(yīng)符合國家參考品要求。其中，產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)，如檢驗(yàn)收樣日期前國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)或委托檢驗(yàn)并符合其要求；延續(xù)注冊時(shí)，如延續(xù)申請受理日期前國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行自檢或委托檢驗(yàn)并符合其要求。如產(chǎn)品已獲得醫(yī)療器械注冊證，亦可通過許可事項(xiàng)變更申請形式，修訂產(chǎn)品技術(shù)要求中對新發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的符合性要求，提交產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的自檢報(bào)告或委托檢驗(yàn)報(bào)告。

十、體外診斷試劑儀器設(shè)備的產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)關(guān)注哪些方面？

提交的產(chǎn)品性能研究資料，應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下方面：

1.產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，通常包括技術(shù)要求規(guī)定的產(chǎn)品性能研究、安全性研究（電氣安全和電磁兼容）。

2.申報(bào)產(chǎn)品各組成模塊或者模塊中主要元器件的功能性研究資料，如溫度控制模塊、光路檢測模塊、加樣模塊、電路控制模塊等。

3.軟件研究。

4.申報(bào)產(chǎn)品臨床項(xiàng)目分析性能的研究資料，建議申請人綜合考慮申報(bào)產(chǎn)品可檢測的被分析物情況以及主要功能，按照對申報(bào)產(chǎn)品評價(jià)最不利原則，對每一大類的被分析物選取有代表性的臨床項(xiàng)目，采用臨床樣本進(jìn)行研究。

5.產(chǎn)品整機(jī)性能研究。

6.環(huán)境試驗(yàn)。

7.產(chǎn)品有效期和包裝研究。

8.其他適用的產(chǎn)品性能研究。

十一、體外診斷試劑注冊申報(bào)資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？

體外診斷試劑注冊申報(bào)時(shí)，臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。在該部分申報(bào)資料中，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。

倫理委員會同意開展臨床試驗(yàn)的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會蓋章，應(yīng)寫明方案版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗(yàn)信息與實(shí)際臨床情況的一致性。如在試驗(yàn)過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對倫理方面的意見。

如臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實(shí)際試驗(yàn)免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。

十二、關(guān)于體外診斷試劑綜述資料中第（五）部分編寫注意事項(xiàng)

體外診斷試劑注冊申報(bào)資料中綜述資料第（五）部分：“其他”內(nèi)容的編寫往往容易被忽視，該部分內(nèi)容是對擬申報(bào)產(chǎn)品創(chuàng)新性和已上市同類產(chǎn)品情況的總結(jié)，包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況、相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對于新研制的體外診斷試劑產(chǎn)品，需要提供被測物與預(yù)期適用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料。

如境內(nèi)、外已有同類產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)說明已上市同類產(chǎn)品的注冊人、產(chǎn)品名稱以及數(shù)量，并比較擬申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在技術(shù)方法、產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用情況等方面的異同，在境內(nèi)外臨床使用的情況等。

如境內(nèi)、外尚無同類產(chǎn)品上市，或申報(bào)產(chǎn)品改變常規(guī)預(yù)期用途并具有新的臨床診斷意義，申請人需提供被測物與預(yù)期的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料，包括相關(guān)指南性文件、專家共識等。

十三、體外診斷試劑產(chǎn)品有效期的確定

體外診斷試劑產(chǎn)品貨架有效期應(yīng)依據(jù)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料確定，實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究試驗(yàn)應(yīng)于注冊申報(bào)前完成，并依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究應(yīng)包括至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的試驗(yàn)資料。

同時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品在儲存、運(yùn)輸、使用過程中的不利條件，進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

如注冊申報(bào)時(shí)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究仍繼續(xù)，可在注冊申報(bào)時(shí)依據(jù)已進(jìn)行的試驗(yàn)確定有效期，并可在后續(xù)完成相應(yīng)穩(wěn)定性研究后，通過變更申請延長有效期。

十四、體外診斷試劑說明書的變化是否均需申請?jiān)S可事項(xiàng)變更？

體外診斷試劑產(chǎn)品說明書的內(nèi)容變化包括兩種情況：信息性內(nèi)容的文字性變化和其他內(nèi)容變化。

（一）信息性內(nèi)容的文字性變化

依據(jù)《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號），信息性內(nèi)容的文字性變化可由申請人自行修改。

具體內(nèi)容包括：

【基本信息】項(xiàng)目中體外診斷試劑的注冊人或者生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱及聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號的變化、進(jìn)口體外診斷試劑代理人聯(lián)系方式的變化。其中，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號應(yīng)在相應(yīng)省級食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放生產(chǎn)許可證或者生產(chǎn)備案憑證后再行修改。

【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】項(xiàng)目，在相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證后，導(dǎo)致該項(xiàng)內(nèi)容變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。

【標(biāo)識的解釋】項(xiàng)目，因注冊人按照YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)完善體外診斷試劑說明書中相應(yīng)標(biāo)識的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項(xiàng)內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項(xiàng)變更的情況，注冊人應(yīng)自行修改。

【主要組成成分】中列明，必須配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑，由于相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證/備案憑證后，導(dǎo)致說明書中載明的配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑注冊證編號/備案憑證編號發(fā)生變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。

（二）其他內(nèi)容變化

作為注冊證附件，體外診斷試劑說明書的內(nèi)容應(yīng)視為注冊證載明內(nèi)容，除上述信息性內(nèi)容外，其他內(nèi)容變化應(yīng)通過許可事項(xiàng)變更申請進(jìn)行修改。

說明書更改告知不適用于體外診斷試劑。