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ISO 10993-11:2017標(biāo)準(zhǔn)概述

 

首先，全身毒性測(cè)試的出發(fā)點(diǎn)，是考慮醫(yī)療器械在使用過程中，由于產(chǎn)品或其材料的浸出物產(chǎn)生的潛在不良影響。因?yàn)椋@些浸出物有可能通過人體吸收、分布及代謝途徑，對(duì)與產(chǎn)品沒有直接接觸的組織或器官造成危害。

 

但是，由于醫(yī)療器械品類繁多，而且使用的材料以及預(yù)期用途也會(huì)有很大差異，所以ISO 10993-11:2017只是針對(duì)產(chǎn)品材料及臨床應(yīng)用，提出在全身毒性測(cè)試中要滿足的要求，以及要考慮的方法學(xué)指標(biāo)，來供廠商參考選擇。

 

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重要定義

• 劑量效應(yīng)：劑量與個(gè)體或群體樣本中確定的生物學(xué)效應(yīng)大小之間的關(guān)系

• 急性全身毒性：在單次、多次或連續(xù)暴露試驗(yàn)樣品24小時(shí)后，72小時(shí)內(nèi)的發(fā)生的不良反應(yīng)

• 亞急性全身毒性：在24小時(shí)至28天內(nèi)，多次或連續(xù)暴露后發(fā)生的不良反應(yīng)。其中，亞急性靜脈內(nèi)研究通常定義持續(xù)治療時(shí)間為24小時(shí)至14天

• 慢性全身毒性：在重復(fù)或連續(xù)暴露測(cè)試樣品后，測(cè)試個(gè)體在絕大部分壽命期內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。慢性全身毒性研究通常持續(xù)6至12個(gè)月

• 亞慢性全身毒性：在重復(fù)或連續(xù)暴露測(cè)試樣品后，測(cè)試個(gè)體在部分壽命期內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。亞慢性毒性研究在嚙齒類動(dòng)物中，持續(xù)時(shí)間通常為90天，如果是其他物種，則不超過其壽命期的10%

 

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全身毒性測(cè)試的基本考慮

 

01、總原則

 

 

測(cè)試的總原則是要基于器械使用類型和接觸時(shí)間，選擇測(cè)試項(xiàng)目。而且測(cè)試樣本要是最終產(chǎn)品，或是來源于最終產(chǎn)品的組成成分或材料，能夠反映生產(chǎn)及相關(guān)處理過程產(chǎn)生的影響。如果測(cè)試對(duì)象為動(dòng)物，則要嚴(yán)格遵守ISO 10993-2中關(guān)于動(dòng)物福利的要求。

 

02、動(dòng)物種類、狀態(tài)及飼養(yǎng)條件

 

 

通常，對(duì)于醫(yī)療器械的急性口服、靜脈內(nèi)、皮膚和吸入研究，特別是皮膚和植入研究，會(huì)優(yōu)先選擇嚙齒類動(dòng)物（小鼠或大鼠），同時(shí)也包括家兔。但是，當(dāng)進(jìn)行一系列不同持續(xù)時(shí)間的全身毒性研究時(shí)，最好使用單一物種，以排除不同物種間的差異產(chǎn)生的影響。

 

另外，測(cè)試應(yīng)使用已知來源、且具有確定的微生物狀況及健康繁殖的年輕成年動(dòng)物。在研究開始時(shí)，同性別動(dòng)物的體重變化不應(yīng)超過平均體重的20％。如果使用雌性動(dòng)物時(shí)，應(yīng)確認(rèn)其為未經(jīng)產(chǎn)且未懷孕狀態(tài)。

 

當(dāng)然，飼養(yǎng)條件是另外一個(gè)不可忽視的重要因素。因?yàn)橹挥锌刂坪铆h(huán)境條件（如墊料、溫度、濕度），并使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物護(hù)理技術(shù)（如調(diào)整飼料成分），才能獲得有意義的測(cè)試結(jié)果。

 

03、樣本大小

 

 

在很大程度上，全身毒性試驗(yàn)的精確度，取決于每劑量水平使用的動(dòng)物數(shù)量，而所需的精確度和動(dòng)物數(shù)量又取決于研究目的。一般而言，隨著治療持續(xù)時(shí)間、臨床暴露表面積或使用頻率增加，樣本大小也會(huì)隨之增加，以獲得足夠的數(shù)據(jù)用于生物學(xué)評(píng)估。ISO 10993-11:2017有建議使用的最小樣本數(shù)量，具體見下表。例如，開展亞急性全身毒性測(cè)試，若選用嚙齒類動(dòng)物，推薦的最小樣本數(shù)量為10，雄性和雌性各5只。

 

 

04、暴露途徑、劑量及頻率

 

 

雖然醫(yī)療器械或其浸提液與人體的接觸途徑有很多，但在選擇暴露途徑時(shí)，要盡可能與臨床使用保持一致。常用的暴露途徑包括：皮膚接觸、植入、吸入、肌肉注射、腹膜注射、靜脈注射、口服以及粘膜接觸。關(guān)于具體內(nèi)容，大家可以參考附錄A。

 

同時(shí)，在選擇暴露劑量時(shí)，應(yīng)全面考慮體重/表面積、給樣速度、給樣次數(shù)和頻率、樣本理化和生物學(xué)性質(zhì)等因素的影響，盡可能使劑量體積最小化。該標(biāo)準(zhǔn)在附錄B列舉了單次給樣劑量的最大值，具體推薦值見下表。

 

 

另外，暴露頻率應(yīng)基于臨床相關(guān)性。例如，在急性全身毒性測(cè)試中，動(dòng)物應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)接受單次或多次給樣；而在重復(fù)暴露測(cè)試中，動(dòng)物要每天給樣，每周七天持續(xù)測(cè)試。如果選用其他方案，若評(píng)估后是合理的，也同樣可以接受。 

 

05、臨床觀察

 

 

關(guān)于臨床觀察頻率和持續(xù)時(shí)間，要根據(jù)毒性反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重程度、發(fā)病率和恢復(fù)期來確定。在研究的早期階段，特別是急性研究，通常需要增加觀察頻率。而對(duì)于一般的臨床觀察而言，則要重點(diǎn)觀察給樣后高峰期的預(yù)期效果。在觀察過程中，應(yīng)每天至少記錄一次活體或明顯臨床癥狀的觀察結(jié)果，并保留每只動(dòng)物的記錄，詳細(xì)的觀察指標(biāo)可參考附錄C。而對(duì)于長期重復(fù)接觸測(cè)試，發(fā)病率和死亡率的觀察應(yīng)每天至少記錄兩次。

 

06、臨床及組織病理學(xué)

 

 

關(guān)于試驗(yàn)動(dòng)物的臨床病理學(xué)研究，通常會(huì)從血液學(xué)、臨床生化測(cè)定和尿檢三個(gè)方面進(jìn)行分析評(píng)估。而涉及組織病理學(xué)研究時(shí)，則會(huì)對(duì)測(cè)試動(dòng)物的尸體進(jìn)行詳細(xì)檢查，包括身體外表面、孔洞、顱、胸腔和腹腔及其內(nèi)容物。建議將修剪粘附組織后的器官稱重，保存在適當(dāng)?shù)墓潭ń橘|(zhì)中，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

 

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急性全身毒性測(cè)試

 

根據(jù)ISO 10993-11:2017，小編將急性全身毒性測(cè)試的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了整理和總結(jié)，并以表格的形式，從以下七個(gè)方面做相應(yīng)說明。

 

 

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反復(fù)接觸全身毒性測(cè)試

 

反復(fù)接觸全身毒性測(cè)試包含：亞急毒、慢毒、亞慢毒測(cè)試。