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ISO 10993-11:2017標準概述

 

首先，全身毒性測試的出發(fā)點，是考慮醫(yī)療器械在使用過程中，由于產(chǎn)品或其材料的浸出物產(chǎn)生的潛在不良影響。因為，這些浸出物有可能通過人體吸收、分布及代謝途徑，對與產(chǎn)品沒有直接接觸的組織或器官造成危害。

 

但是，由于醫(yī)療器械品類繁多，而且使用的材料以及預期用途也會有很大差異，所以ISO 10993-11:2017只是針對產(chǎn)品材料及臨床應用，提出在全身毒性測試中要滿足的要求，以及要考慮的方法學指標，來供廠商參考選擇。

 

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重要定義

• 劑量效應：劑量與個體或群體樣本中確定的生物學效應大小之間的關系

• 急性全身毒性：在單次、多次或連續(xù)暴露試驗樣品24小時后，72小時內的發(fā)生的不良反應

• 亞急性全身毒性：在24小時至28天內，多次或連續(xù)暴露后發(fā)生的不良反應。其中，亞急性靜脈內研究通常定義持續(xù)治療時間為24小時至14天

• 慢性全身毒性：在重復或連續(xù)暴露測試樣品后，測試個體在絕大部分壽命期內發(fā)生的不良反應。慢性全身毒性研究通常持續(xù)6至12個月

• 亞慢性全身毒性：在重復或連續(xù)暴露測試樣品后，測試個體在部分壽命期內發(fā)生的不良反應。亞慢性毒性研究在嚙齒類動物中，持續(xù)時間通常為90天，如果是其他物種，則不超過其壽命期的10%

 

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全身毒性測試的基本考慮

 

01、總原則

 

 

測試的總原則是要基于器械使用類型和接觸時間，選擇測試項目。而且測試樣本要是最終產(chǎn)品，或是來源于最終產(chǎn)品的組成成分或材料，能夠反映生產(chǎn)及相關處理過程產(chǎn)生的影響。如果測試對象為動物，則要嚴格遵守ISO 10993-2中關于動物福利的要求。

 

02、動物種類、狀態(tài)及飼養(yǎng)條件

 

 

通常，對于醫(yī)療器械的急性口服、靜脈內、皮膚和吸入研究，特別是皮膚和植入研究，會優(yōu)先選擇嚙齒類動物（小鼠或大鼠），同時也包括家兔。但是，當進行一系列不同持續(xù)時間的全身毒性研究時，最好使用單一物種，以排除不同物種間的差異產(chǎn)生的影響。

 

另外，測試應使用已知來源、且具有確定的微生物狀況及健康繁殖的年輕成年動物。在研究開始時，同性別動物的體重變化不應超過平均體重的20％。如果使用雌性動物時，應確認其為未經(jīng)產(chǎn)且未懷孕狀態(tài)。

 

當然，飼養(yǎng)條件是另外一個不可忽視的重要因素。因為只有控制好環(huán)境條件（如墊料、溫度、濕度），并使用適當?shù)膭游镒o理技術（如調整飼料成分），才能獲得有意義的測試結果。

 

03、樣本大小

 

 

在很大程度上，全身毒性試驗的精確度，取決于每劑量水平使用的動物數(shù)量，而所需的精確度和動物數(shù)量又取決于研究目的。一般而言，隨著治療持續(xù)時間、臨床暴露表面積或使用頻率增加，樣本大小也會隨之增加，以獲得足夠的數(shù)據(jù)用于生物學評估。ISO 10993-11:2017有建議使用的最小樣本數(shù)量，具體見下表。例如，開展亞急性全身毒性測試，若選用嚙齒類動物，推薦的最小樣本數(shù)量為10，雄性和雌性各5只。

 

 

04、暴露途徑、劑量及頻率

 

 

雖然醫(yī)療器械或其浸提液與人體的接觸途徑有很多，但在選擇暴露途徑時，要盡可能與臨床使用保持一致。常用的暴露途徑包括：皮膚接觸、植入、吸入、肌肉注射、腹膜注射、靜脈注射、口服以及粘膜接觸。關于具體內容，大家可以參考附錄A。

 

同時，在選擇暴露劑量時，應全面考慮體重/表面積、給樣速度、給樣次數(shù)和頻率、樣本理化和生物學性質等因素的影響，盡可能使劑量體積最小化。該標準在附錄B列舉了單次給樣劑量的最大值，具體推薦值見下表。

 

 

另外，暴露頻率應基于臨床相關性。例如，在急性全身毒性測試中，動物應在24小時內接受單次或多次給樣；而在重復暴露測試中，動物要每天給樣，每周七天持續(xù)測試。如果選用其他方案，若評估后是合理的，也同樣可以接受。 

 

05、臨床觀察

 

 

關于臨床觀察頻率和持續(xù)時間，要根據(jù)毒性反應性質、嚴重程度、發(fā)病率和恢復期來確定。在研究的早期階段，特別是急性研究，通常需要增加觀察頻率。而對于一般的臨床觀察而言，則要重點觀察給樣后高峰期的預期效果。在觀察過程中，應每天至少記錄一次活體或明顯臨床癥狀的觀察結果，并保留每只動物的記錄，詳細的觀察指標可參考附錄C。而對于長期重復接觸測試，發(fā)病率和死亡率的觀察應每天至少記錄兩次。

 

06、臨床及組織病理學

 

 

關于試驗動物的臨床病理學研究，通常會從血液學、臨床生化測定和尿檢三個方面進行分析評估。而涉及組織病理學研究時，則會對測試動物的尸體進行詳細檢查，包括身體外表面、孔洞、顱、胸腔和腹腔及其內容物。建議將修剪粘附組織后的器官稱重，保存在適當?shù)墓潭ń橘|中，進行組織病理學檢查。

 

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急性全身毒性測試

 

根據(jù)ISO 10993-11:2017，小編將急性全身毒性測試的相關內容進行了整理和總結，并以表格的形式，從以下七個方面做相應說明。

 

 

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反復接觸全身毒性測試

 

反復接觸全身毒性測試包含：亞急毒、慢毒、亞慢毒測試。