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E8人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求

國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) ICH 三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

臨床研究的一般考慮

ICH 指導(dǎo)委員會(huì) 1997 年7 月17 日 ICH 進(jìn)程第四階段推薦采納

該指導(dǎo)原則由相應(yīng)的ICH 專(zhuān)家小組制定，按照ICH 進(jìn)程，已遞交管理部門(mén)討論。在ICH 進(jìn)程第四階段，最終草案被推薦給歐盟、日本和美國(guó)的管理機(jī)構(gòu)采納。

臨床研究的一般考慮

1.目的

在ICH 的三方區(qū)域，隨著藥物研發(fā)策略及審評(píng)程序的發(fā)展，形成了關(guān)于人用藥物臨床研究及臨床研發(fā)過(guò)程的一般考慮的區(qū)域性指南。本協(xié)調(diào)指南即來(lái)源于這些區(qū)域性文件及ICH 指南。

ICH文件“臨床研究的一般考慮”的目的在于：

1）闡述在新藥的個(gè)別臨床研究或整體研發(fā)策略中，國(guó)際上普遍接受的原則與慣例。

2）通過(guò)對(duì)基本原則、基本方法和相關(guān)術(shù)語(yǔ)達(dá)成的共識(shí)，益于評(píng)價(jià)與接受?chē)?guó)外臨床研究數(shù)據(jù)。

3 ）概述了臨床安全性和有效性的ICH 文件，以便于使用者從中查閱與臨床研究有關(guān)的指南。相應(yīng)的ICH 文件見(jiàn)附1。

為簡(jiǎn)明起見(jiàn)，本文件中使用術(shù)語(yǔ)“ 藥物” (drug)該術(shù)語(yǔ)應(yīng)被視為與包括疫苗和其他生物制品在內(nèi)的“研究性(醫(yī)藥)產(chǎn)品”、“醫(yī)藥產(chǎn)品” 及“藥品”同義。該準(zhǔn)則中所建立的一些原則也適用于其他臨床研究( 例如: 放射治療、心理治療、手術(shù)、醫(yī)療器械及替代治療)。

2.基本原則

2.1  臨床研究對(duì)象的保護(hù)

在有關(guān)GCP(ICH E6)的ICH 指南中，介紹了有關(guān)對(duì)受試對(duì)象保護(hù)的原則和慣例。這些原則源于赫爾辛基宣言，在所有人體藥物研究中都必須遵循這一原則。在任何臨床研究開(kāi)始之前，其非臨床研究或既往的臨床研究結(jié)果必須充分證明藥物在所推薦的人體研究中的安全性可接受。ICH M3 中討論了動(dòng)物藥理及毒理研究的目的與時(shí)間，這些研究用于為支持指定期限的臨床研究提供數(shù)據(jù)。該類(lèi)研究對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品的作用在ICH S6 中介紹。在藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程中，所有動(dòng)物毒理及臨床數(shù)據(jù)應(yīng)由資深專(zhuān)家進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以評(píng)估該藥在受試對(duì)象中的安全性。參照這些研究結(jié)果，應(yīng)對(duì)將要進(jìn)行的、必要時(shí)對(duì)正在進(jìn)行的研究作及時(shí)的、適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以保證受試者的安全。機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/獨(dú)立道德委員會(huì)、研究者及主辦者共同承擔(dān)保護(hù)臨床受試者安全的責(zé)任，這些機(jī)構(gòu)的責(zé)任在 ICH E6 中介紹。

2.2  設(shè)計(jì)和分析的科學(xué)方法臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)合理的科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析以達(dá)到預(yù)期目的；臨床研究亦應(yīng)出具恰如其分的報(bào)告。合理的藥物研發(fā)的核心在于提出重要的問(wèn)題并用適宜的研究來(lái)回答這些問(wèn)題。任何研究的主要目的應(yīng)該表達(dá)得簡(jiǎn)明扼要。

根據(jù)研究在藥物臨床研發(fā)中的發(fā)生時(shí)間或根據(jù)如表1 所列的研究目的，可將臨床研究分類(lèi)(舉例并不詳盡完整)。藥物系列研究的一個(gè)首要邏輯是：先前研究的結(jié)果應(yīng)影響后續(xù)研究的計(jì)劃。研發(fā)計(jì)劃應(yīng)經(jīng)常隨著研究結(jié)果而做適當(dāng)?shù)母淖儭＠?，臨床療效驗(yàn)證的研究結(jié)果可能提示需要進(jìn)行其他人體藥理學(xué)研究。

如果遵循ICH E5 及ICH E6 指南，在ICH 區(qū)域內(nèi)，已獲得國(guó)外研究數(shù)據(jù)后，應(yīng)避免再收集類(lèi)似的數(shù)據(jù)。（見(jiàn)    ICH   E5）

3.藥物研發(fā)研發(fā)方法學(xué)

這一章節(jié)涵蓋了關(guān)于研發(fā)研發(fā)計(jì)劃及單個(gè)研究中的問(wèn)題和考慮。

3.1 研發(fā)計(jì)劃中的考慮

3.1.1 非臨床研究確定與臨床研究有關(guān)的非臨床研究的性質(zhì)

及時(shí)間時(shí)，應(yīng)考慮下列要素：1）計(jì)劃在單個(gè)患者中的藥物總暴露量及持續(xù)時(shí)間

2）藥物的特征(例如:長(zhǎng)半衰期，生物技術(shù)產(chǎn)品)

3）擬治療的目標(biāo)病癥

4）在特殊人群中的使用(例如:育齡婦女)

5）給藥途徑

ICH M3 及ICH S6 介紹了臨床試驗(yàn)需要參考非臨床研究信息(包括毒理學(xué)、藥理學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué))。

在首次進(jìn)行人體研究之前，應(yīng)認(rèn)真查閱必須具備的非臨床藥物動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)評(píng)價(jià)資料(見(jiàn)ICH M3)，并根據(jù)這些資料確定人體研究的給藥劑量。早期非臨床研究資料應(yīng)能充分幫助選擇人用初始劑量和安全的暴露持續(xù)時(shí)間，這些資料也能提供新藥的生理學(xué)及毒理學(xué)的相關(guān)信息。

3.1.1.2 藥理學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)研究臨床探索及臨床研發(fā)的基礎(chǔ)和方向依賴(lài)于非臨床研究所提供的藥物動(dòng)力學(xué)及藥理學(xué)資料，其中包括以下信息: 1）藥物主要作用的藥理學(xué)依據(jù)(作用機(jī)制)

2）劑量-效應(yīng)或濃度-效應(yīng)關(guān)系及作用持續(xù)時(shí)間

3）臨床有效給藥途徑的研究

4）系統(tǒng)一般藥理學(xué)，包括藥物對(duì)主要器官的藥理作用和生理學(xué)效應(yīng)5）吸收、分布、代謝和排泄的研究

3.1.2 研究藥物的質(zhì)量應(yīng)很好的描述用于臨床試驗(yàn)的處方特性，

包括任何可獲得的生物利用度資料。處方應(yīng)與藥物研發(fā)的分期相適應(yīng)。較為理想的是，提供的制劑應(yīng)適于進(jìn)行一定劑量范圍內(nèi)的系列研究。在藥物研發(fā)期間，可能使用一種藥物的不同處方。利用生物等效性或其他方法將不同制劑聯(lián)系起來(lái)，對(duì)解釋整個(gè)研發(fā)計(jì)劃中臨床研究的結(jié)果是相當(dāng)重要的。

3.1.3 臨床研究的分期臨床藥物研發(fā)常被分為四個(gè)時(shí)間周期(I  期~IV 期)。應(yīng)該指出的是分期的概念并不能為臨床試驗(yàn)的分類(lèi)提供足夠的根據(jù)因?yàn)橐活?lèi)試驗(yàn)可能發(fā)生在幾個(gè)分期中(圖 1)。根據(jù)研究目的分類(lèi)系統(tǒng)較為優(yōu)越，這將在 2.2 節(jié)中討論。應(yīng)明確分期的概念僅是一種描述，而不是必需的模式。研究分期的概念并不意味著研究必須按照固定的順序進(jìn)行，因?yàn)閷?duì)于某些藥物來(lái)說(shuō)，按照典型的順序進(jìn)行的研發(fā)計(jì)劃是不適宜或者不必要的。例如，盡管人體藥理學(xué)研究一般是在I 期進(jìn)行，但在其他III 期中也常進(jìn)行很多此類(lèi)研究，有時(shí)仍會(huì)被歸入I 期研究。圖1 顯示了這兩種分類(lèi)系統(tǒng)間緊密而多變的聯(lián)系。圖中各點(diǎn)的分布說(shuō)明研究類(lèi)型并非研發(fā)分期的同義語(yǔ)。藥物研發(fā)理論上是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程，在這一過(guò)程中，早期小規(guī)模研究獲得的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。為了有效地研發(fā)新藥，在研發(fā)早期必須確定研究藥物的特性并據(jù)此制定適宜的研發(fā)計(jì)劃。初始研究對(duì)短期安全性和耐受性進(jìn)行早期評(píng)價(jià)，提供藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)信息，這些信息可為初始探索性治療試驗(yàn)選擇合適的劑量范

圍及給藥方案。之后的治療作用確證研究規(guī)模更大、耗時(shí)更長(zhǎng)，并且涉及更多不同的病患群。應(yīng)在研發(fā)所有階段，從早期耐受性研究到短期藥效動(dòng)力學(xué)研究，直至大規(guī)模有效性研究中獲得劑量效應(yīng)信息(見(jiàn)ICH E4)。在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中，新的研究數(shù)據(jù)可能提示需要額外的研究，這些研究一般是早期研究的一部分。例如：一個(gè)后期試驗(yàn)得到的血中藥物水平的數(shù)據(jù)提示需要進(jìn)行藥物相互作用研究；或不良反應(yīng)提示需要進(jìn)一步探索給藥劑量和/或進(jìn)行其他非臨床研究。另外，為了支持同一藥品獲得新的上市申請(qǐng)(例如增加新的適應(yīng)癥)，藥物動(dòng)力學(xué)或治療作用的探索研究可考慮在臨床Ⅰ期或Ⅱ期中進(jìn)行。

研發(fā)分期和研究類(lèi)型間的聯(lián)系

圖1 該圖根據(jù)在新藥每一臨床研究階段可能實(shí)現(xiàn)的目的展現(xiàn)了研發(fā)分期與研究類(lèi)型間的關(guān)系。實(shí)心圓代表在某一分期中最常進(jìn)行的研究類(lèi)型，空心圓代表某些可能但較少進(jìn)行的研究類(lèi)型。為了表明單一研究的研發(fā)過(guò)程，將一個(gè)圓點(diǎn)以虛線加入圓柱中以描述單個(gè)研究的組成要素及順序。

3.1.3.1   I   期（最典型的研究：人體藥理學(xué)）

研究的新藥首次用于人體即表明I 期臨床開(kāi)始。

盡管人體藥理學(xué)研究一般屬于I 期，但在藥物研發(fā)過(guò)程的其他階段仍可能遇到這類(lèi)研究。I期研究通常是非治療目的，可能在健康志愿者或某類(lèi)患者(如輕度高血壓患者)中進(jìn)行。具有顯著潛在毒性的藥物(如細(xì)胞毒性藥物)通常選擇患者作為研究對(duì)象。I 期研究可以是開(kāi)放、自身對(duì)照的，也可以為了提高觀察的有效性，采用隨機(jī)和盲法。

I 期研究通常涉及以下一個(gè)或多個(gè)方面：a）初始安全性和耐受性評(píng)估最初及其后在人體中使用受試新藥通常是為了確定人體對(duì)預(yù)期在以后的臨床研究中使用的藥物劑量范圍的耐受性，也可確定可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的性質(zhì)。這類(lèi)研究應(yīng)包括單劑量和多劑量給藥方式。

b）藥物動(dòng)力學(xué)藥物吸收、分布、代謝和排泄特征的確定通常貫穿整個(gè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃。I 期臨床研究的一個(gè)重要目標(biāo)是初步確定這些特征?？梢酝ㄟ^(guò)多個(gè)獨(dú)立的研究、或者作為藥效學(xué)、安全性和耐受性研究的組成部分對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物動(dòng)力學(xué)的研究在評(píng)價(jià)藥物清除率、預(yù)測(cè)母體藥物或其代謝物可能的聚積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。一些藥物動(dòng)力學(xué)研究常常在以后的各期研究中進(jìn)行，以回答針對(duì)性更強(qiáng)的問(wèn)題。對(duì)于許多口服藥物，尤其是控釋藥物來(lái)說(shuō)，研究食物對(duì)生物利用度的影響是很重要的。亞人群組的藥物動(dòng)力學(xué)信息也應(yīng)考慮在研究范圍之內(nèi)，例如:功能喪失(腎臟或肝臟疾患)、老年人、兒童、婦女及人種亞組等。藥物間相互作用的研究對(duì)許多藥物來(lái)說(shuō)相當(dāng)重要；這類(lèi)研究通常在I 期之后，但動(dòng)物研究、體外代謝研究及潛在相互作用研究可能使之提前。

c）藥效學(xué)評(píng)價(jià)根據(jù)藥品和研究終點(diǎn)，藥效學(xué)研究和血藥濃度-效應(yīng)研究(PK/PD 研究)可以在健康志愿者或有目標(biāo)疾患的病例中進(jìn)行。若有適宜的方法，病患的藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以提供藥物活性與潛在療效的早期評(píng)估資料，而且可以指導(dǎo)今后研究的給藥劑量和給藥方案。

d）藥物活性的早期測(cè)定對(duì)藥物活性及潛在治療益處的初步研究可以作為次要目標(biāo)在I 期進(jìn)行。這類(lèi)研究通常在以后各期進(jìn)行，但如果藥物在患者體內(nèi)短期暴露即可較容易測(cè)定其活性，在I 期進(jìn)行該類(lèi)研究也是適宜的。

3.1.3.2 II 期(最典型的研究:療效探索) 當(dāng)把在患者中探索藥物治療效力作為首要目的而開(kāi)始臨床研究時(shí)，可認(rèn)為 II  期臨床研究開(kāi)始。

初始的療效探索研究可采用多種研究設(shè)計(jì)，包括同期對(duì)照和自身對(duì)照。隨后的試驗(yàn)通常是隨機(jī)化研究和同期對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)藥物治療專(zhuān)一

適應(yīng)癥的有效性和安全性。典型II 期臨床的研究對(duì)象是經(jīng)過(guò)相對(duì)嚴(yán)格篩選的患者，代表相對(duì)同質(zhì)人群并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。

II 期研究的一個(gè)重要目標(biāo)是為III 期臨床試驗(yàn)確定給藥劑量和給藥方案。II 期臨床的早期研究常采用劑量遞增設(shè)計(jì)(見(jiàn)ICH E4)，以初步評(píng)價(jià)藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系；后期研究采用公認(rèn)的平行劑量-效應(yīng)設(shè)計(jì)，確定藥物對(duì)可疑適應(yīng)癥的劑量-效應(yīng)關(guān)系(也可推遲到III 期臨床)。劑量-效應(yīng)關(guān)系的確證研究可在Ⅱ期進(jìn)行，也可推遲到III 期。II 期臨床所用藥物劑量通常但并非總是低于期臨床的最高劑量。

II 期臨床研究的其他目的包括對(duì)潛在研究終點(diǎn)、治療方案(包括合并給藥)和目標(biāo)人群(例如輕度、重度疾患比較)的評(píng)價(jià)，研究結(jié)果可用于進(jìn)一步的Ⅱ期或Ⅲ期研究。研究方法有探索分析、檢查數(shù)據(jù)子集和多終點(diǎn)研究。

3.1.3.3Ⅲ期（最典型研究:治療確證）當(dāng)把證實(shí)或確定治療益處作為研究的首要目的時(shí)，可認(rèn)為Ⅲ期臨床開(kāi)始。

Ⅲ期臨床研究的設(shè)計(jì)是為了確證II 期臨床積累的原始證據(jù)，這些證據(jù)證明藥物對(duì)預(yù)期適應(yīng)癥和用藥人群是安全有效的。Ⅲ期研究的目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據(jù)，研究?jī)?nèi)容涉及劑量-效應(yīng)關(guān)系的進(jìn)一步探索，或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥進(jìn)行研究。對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，藥物延時(shí)暴露的試驗(yàn)通常在Ⅲ期進(jìn)行，盡管此類(lèi)研究可能在II 期已經(jīng)開(kāi)始(見(jiàn)ICH E1)。ICH E1 和ICH E7 中陳述了關(guān)于長(zhǎng)期用藥和老年人用藥臨床安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的全盤(pán)考慮。Ⅲ期臨床研究為完成藥物使用指南(正式藥品信息)提供了完整信息。

3.1.3.4Ⅳ期（多形式研究:臨床應(yīng)用）藥物獲準(zhǔn)上市后開(kāi)始IV 期臨床。臨床應(yīng)用研究不局限于以往對(duì)藥物安全性、有效性和劑量界定的論證。

除常規(guī)監(jiān)督外，IV 期研究通常在藥物獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行，并只涉及批準(zhǔn)的適應(yīng)癥；這類(lèi)研究對(duì)藥物獲準(zhǔn)上市并不是必需的，但往往對(duì)藥物的優(yōu)化使用有重要作用。研究可能采取任何一種形式，但都應(yīng)有科學(xué)合理的目的，通常包括：附加的藥物間相互作用研究、劑量-效應(yīng)關(guān)系或安全性研究和支持藥物用于批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的研究，例如：死亡率/發(fā)病率的研究，流行病學(xué)研究。

3.1.3.5  與最初批準(zhǔn)的用途無(wú)關(guān)的申請(qǐng)的研究

在獲得最初的許可后，可以繼續(xù)進(jìn)行新適應(yīng)癥和改變適應(yīng)癥的研究、新給藥方案、新給藥途徑、或其他患者人群的研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究，必須增加人體藥理學(xué)研究，并且需要新的研究計(jì)劃。

使用原始研發(fā)計(jì)劃中或臨床使用研究中的數(shù)據(jù)可以省略某些研究。

3.1.4 特殊考慮

當(dāng)一些特殊環(huán)境或特殊人群作為研發(fā)計(jì)劃的一部分時(shí)，也需要特殊考慮。

3.1.4.1 藥物代謝研究應(yīng)確定主要代謝產(chǎn)物并進(jìn)行詳盡的藥物動(dòng)力學(xué)研究。代謝評(píng)價(jià)研究在整個(gè)研發(fā)計(jì)劃內(nèi)的時(shí)間取決于藥物本身的性質(zhì)。

3.1.4.2 藥物間相互作用研究

如果藥物代謝研究資料、非臨床研究結(jié)果或相似藥物的信息提示有藥物間相互作用的可能，高度建議在臨床研究階段進(jìn)行藥物間相互作用的研究；若藥物經(jīng)常合并使用，那么在非臨床研究或在人體研究(若適宜的話)中進(jìn)行藥物相互作用研究是非常重要的。這對(duì)一些已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物(見(jiàn)ICH E7)或自身代謝或分泌會(huì)受其他藥物影響的藥物尤為重要。

3.1.4.3 特殊人群需要對(duì)普通人群中的一些群體進(jìn)行專(zhuān)門(mén)研究，因?yàn)樵谒幬镅邪l(fā)過(guò)程中他們有獨(dú)特的風(fēng)險(xiǎn)/利益考慮，或者因?yàn)榕c一般成人比較，預(yù)計(jì)他們需要調(diào)整給藥劑量或給藥時(shí)間。在腎臟和肝臟功能不全患者中的藥物動(dòng)力學(xué)研究對(duì)評(píng)價(jià)可能發(fā)生的藥物代謝或排泄的改變是很重要的。其他   ICH文件介紹了老年病人(ICH E7)和不同種族病人(ICH E5)的這類(lèi)問(wèn)題。 ICH  M3  則介紹了支持特殊人群人體臨床試驗(yàn)所需的非臨床安全性研究。對(duì)于易感人群，應(yīng)特別重視與知情同意相關(guān)的倫理學(xué)問(wèn)題，及應(yīng)審慎遵循的程序(見(jiàn)ICH E6) a）在妊娠期婦女中的研究總的說(shuō)來(lái)，如果研究藥物并非計(jì)劃用于妊娠期，妊娠期婦女應(yīng)排除在研究之外；如果病患在服藥期間懷孕，一般應(yīng)中止治療，除非治療是安全的。妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評(píng)價(jià)非常重要。同樣，對(duì)于因藥物計(jì)劃用于妊娠期，而入選妊娠期婦女的臨床研究，妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評(píng)價(jià)也非常重要。

b)在哺乳期婦女中的研究

可行的話，應(yīng)該檢測(cè)藥物或其代謝產(chǎn)物在人乳中的分泌。如果哺乳期母親被招募進(jìn)入臨床研究，應(yīng)該同時(shí)監(jiān)測(cè)藥物對(duì)期嬰兒的影響。

c)在少兒中的研究研究?jī)?nèi)容取決于對(duì)藥物現(xiàn)有的了解，及由成人和其他年齡組少兒外推獲得的可能性。一些藥物可能在早期研發(fā)階段就用于少兒( 見(jiàn)ICH M3)。

對(duì)于預(yù)計(jì)用于少兒的藥物，應(yīng)在適宜的年齡組少兒中對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)；如果臨床研究涉及少兒，那么應(yīng)從高年齡組開(kāi)始，然后再擴(kuò)大至低年齡組直至嬰兒。

3.2  單項(xiàng)臨床研究的考慮在計(jì)劃臨床試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和報(bào)告時(shí)，應(yīng)該遵循以下重要原則(見(jiàn)附錄 1 各ICH     指南)。在研究開(kāi)始前，每一部分應(yīng)明確寫(xiě)入設(shè)計(jì)方案中。

目的

應(yīng)該清晰地陳述研究目的，應(yīng)包括探索或確證藥物的安全性、和/或有效性特征、和/或評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥理學(xué)、生理學(xué)及生化作用。

設(shè)計(jì)

應(yīng)選擇合適的研究設(shè)計(jì)以獲得需要的信息。研究設(shè)計(jì)包括平行分組、交叉、析因、劑量遞增和固定的劑量- 劑量效應(yīng)( 見(jiàn)ICH E4 、E6 、E9 和E10)。研究應(yīng)選擇合適的對(duì)照并應(yīng)包括適當(dāng)數(shù)量的研究對(duì)象以達(dá)到研究目的。應(yīng)清晰陳述主要和次要終點(diǎn)及其分析計(jì)劃(見(jiàn)ICH E9)。通過(guò)臨床指征、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室研究的變化監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的方法亦應(yīng)描述(見(jiàn)ICH E3)。設(shè)計(jì)方案中應(yīng)說(shuō)明對(duì)提前終止治療的病例的隨訪程序。

受試者的選擇

選擇受試人群應(yīng)考慮到研究階段和適應(yīng)癥

（例如：早期研究中的正常健康對(duì)象、癌癥患者或其他特殊人群）以及已有的非臨床和臨床知識(shí)。在早期試驗(yàn)中被研究患者或健康志愿者的組群變異可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)限制在狹小的范圍內(nèi)，但當(dāng)研究向前推進(jìn)時(shí)，受試人群應(yīng)擴(kuò)大以反映目標(biāo)人群。

根據(jù)研發(fā)進(jìn)程和對(duì)安全性的關(guān)注程度，有的研究需要在嚴(yán)密監(jiān)控的環(huán)境中進(jìn)行(如住院)。

試驗(yàn)對(duì)象不應(yīng)同時(shí)參加超過(guò)一個(gè)的臨床試驗(yàn)，這是一個(gè)基本原則，但也有個(gè)別例外。沒(méi)有經(jīng)過(guò)脫離治療間期的受試對(duì)象不應(yīng)該重復(fù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，以確保安全性和避免延期效應(yīng)。

育齡婦女在參加臨床試驗(yàn)時(shí)通常應(yīng)采用高度有效的避孕措施(見(jiàn) ICH  M3)。

對(duì)照組的選擇試驗(yàn)應(yīng)選擇適宜的對(duì)照組，包括安慰劑對(duì)照、無(wú)治療對(duì)照、活性對(duì)照或受試藥物不同劑量組間的對(duì)照。對(duì)照品的選擇主要取決于試驗(yàn)?zāi)康?見(jiàn)ICH E9 和E10)。歷史(外部)對(duì)照在有些情況下證明有效，但應(yīng)特別注意減少錯(cuò)誤的推論。

受試者數(shù)量試驗(yàn)規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)的影響。樣本大小的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)基于預(yù)期的治療作用強(qiáng)度、數(shù)據(jù)的變異度、特定的錯(cuò)誤發(fā)生概率(小)(見(jiàn)ICH E9)和對(duì)信息、人群子集或次要終點(diǎn)的期望。在某些情況下，確定藥物的安全性需要較大的數(shù)據(jù)庫(kù)。ICH E1  和 ICH E7  中建議

評(píng)價(jià)藥物治療新適應(yīng)癥的安全性所需的最小數(shù)據(jù)量，但這一數(shù)量不是絕對(duì)的，在有些條件下可能不足(例如在健康志愿者中的長(zhǎng)期使用)。

效應(yīng)變量應(yīng)預(yù)先定義效應(yīng)變量，描述觀察和定量方法，觀察方法應(yīng)客觀、適時(shí)、適地（見(jiàn)ICHE9）。

研究終點(diǎn)是用于評(píng)估與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)測(cè)定、藥物療效和安全性等藥物作用有關(guān)的效應(yīng)變量。主要終點(diǎn)應(yīng)反映臨床相關(guān)作用，并應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇；次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)藥物其他作用，后者可以與主要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。研究終點(diǎn)及其分析計(jì)劃應(yīng)在設(shè)計(jì)方案中預(yù)先特別指明。

用于評(píng)價(jià)研究終點(diǎn)的方法，主觀上或是客觀上，都應(yīng)得到確證并符合準(zhǔn)確度、精密度、回收率、可靠性及響應(yīng)(不同時(shí)間的靈敏度)的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.2.5 減少或評(píng)價(jià)偏差的方法設(shè)計(jì)方案應(yīng)確定治療組的分配方法和盲法(見(jiàn)ICH  E9 和ICH  E10)。

a)隨機(jī)化

在對(duì)照試驗(yàn)中，隨機(jī)化分配是確保受試組間可比性和減小選擇偏差可能性的優(yōu)先方案。b)盲法盲法是減弱或減小研究結(jié)果偏差的一個(gè)重要

手段。因?yàn)槭褂冒参縿┗蚱渌诒胃蓴_的方法，治療分配方案不為研究參與者所知，試驗(yàn)傾向于單盲研究；當(dāng)參與治療或進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)分析的研究者或主辦者也不知道治療分配方案時(shí)，研究是雙盲的。

c)依從性

用于評(píng)價(jià)病患對(duì)受試藥物使用情況的方法應(yīng)在設(shè)計(jì)方案中指明，確切的使用情況應(yīng)記錄在案。

實(shí)施

研究應(yīng)根據(jù)本指南的原則實(shí)施，應(yīng)符合ICH E6 及其他相關(guān)ICH 指南（見(jiàn)附錄1）中的相應(yīng)規(guī)則。研究必須遵照設(shè)計(jì)方案；如果設(shè)計(jì)方案需要修訂，必須提供研究方案修訂版以闡明修訂的合理性(見(jiàn)    ICH   E6)。在研究中必須提供即時(shí)的不良事件報(bào)告并應(yīng)記錄在案。向相關(guān)官方組織快

速報(bào)告安全性數(shù)據(jù)、安全性報(bào)告的內(nèi)容和報(bào)告數(shù)據(jù)的保密等方面的相關(guān)規(guī)則見(jiàn)ICH E2A 、ICH E2B 和ICH E6。

分析

研究方案中應(yīng)有專(zhuān)門(mén)的分析計(jì)劃，后者應(yīng)與研究目的和研究設(shè)計(jì)相適應(yīng)，應(yīng)考慮受試者分配方法、效應(yīng)變量的評(píng)價(jià)方法、被檢驗(yàn)的特定假設(shè)以及包括早期研究中斷和違背方案等一般問(wèn)題在內(nèi)的分析步驟。應(yīng)闡明使用的統(tǒng)計(jì)方法，包括任何計(jì)劃內(nèi)的中期分析的時(shí)間選擇(見(jiàn)ICH E3、ICH E6 和ICH E9)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果的分析應(yīng)與設(shè)計(jì)方案中預(yù)先陳述的計(jì)劃相一致，任何與計(jì)劃的偏離都應(yīng)在研究報(bào)告中闡明。研究方案的設(shè)計(jì)(ICH E6)、試驗(yàn)結(jié)果的分析計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析(ICH E9)以及研究報(bào)告(ICH  E3) 的詳細(xì)指導(dǎo)原則可見(jiàn)于其他   ICH  指南。

盡管在有些研究中提前中斷是正式認(rèn)可的，通常都希望將研究進(jìn)行到底。在這種情況下，設(shè)計(jì)方案中應(yīng)闡明關(guān)于統(tǒng)計(jì)意義的整體水平以及療效的樣本估計(jì)量的調(diào)整需要的約定統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ICH E9)。

在所有臨床試驗(yàn)中都應(yīng)收集安全性數(shù)據(jù)，繪制表格并根據(jù)不良事件的嚴(yán)重性和可能的因果關(guān)系分類(lèi)收集(見(jiàn)ICH E2A)。

報(bào)告臨床研究報(bào)告應(yīng)按照其他   ICH  指南(見(jiàn)E3 和   E6)所概括的方法書(shū)寫(xiě)。

附錄  相關(guān)ICH 指導(dǎo)原則和主題