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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-01-11 09:48
1什么是適應性設計
適應性設計一詞翻譯自“Adaptive Design”，國內(nèi)也有人將其翻譯為“動態(tài)設計”、“可修改設計”、“可調整設計”，而歐洲則采用“Flexible Design”代替“Adaptive Design”稱謂。根據(jù)《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》適應性設計（Adaptive Design）是指事先在方案中計劃的在臨床試驗進行過程中利用累積到的數(shù)據(jù)，在不影響試驗的完整性和合理性的前提下，對試驗的一個或多個方面進行修改的一種設計。好的適應性設計可以加快醫(yī)藥研發(fā)進程，提高研發(fā)效率，但如果適應性設計使用不當，則會讓研究結果出現(xiàn)偏倚或難以解釋的情況。
2國內(nèi)適應性設計指導原則
目前，國內(nèi)關于臨床試驗適應性設計的指導原則只有《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》。該指導原則主要介紹了在藥物臨床試驗時，如采用適應性設計時，申辦方和研究者應注意的關鍵要點。
如采用適應性設計時，應注意：“①試驗的修改是否會引起I類錯誤增大；②試驗的修改是否導致試驗結果難于解釋。”進行適應性設計最為關鍵的要點是：任何決策都應在盲態(tài)數(shù)據(jù)下進行，以保證決策的客觀性。
然而，2018年1月由CFDA發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》雖對醫(yī)療器械臨床試驗設計有所要求，但該指導原則并未提及“適應性設計”。但是在醫(yī)療器械臨床試驗實踐過程中，醫(yī)療器械同樣會面臨“適應性設計”問題。比如，對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，由于臨床數(shù)據(jù)缺乏，其初次進行樣本量估算時的數(shù)據(jù)可能是不穩(wěn)健的，需要在試驗中期進行樣本量再估算；有些醫(yī)療器械的適應癥比較寬泛，在試驗開始時并不確定最佳獲益人群，需要在試驗中期進行入組人群再調整；復雜器械在使用過程中存在學習曲線，試驗開始階段的手術成功率可能在低于后期，可能需要在試驗中期重新對研究者進行培訓；對影像學數(shù)據(jù)進行評價時，從最開始的各中心讀片調整為第三方讀片等等。
2016年7月27日由美國FDA發(fā)布的《Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies》對中國的醫(yī)療器械適應性設計有借鑒意義。相關企業(yè)在進行適應性設計時可以參考這個指導原則。
3醫(yī)療器械適應性設計要求
醫(yī)療器械適應性設計是指事先在方案中已經(jīng)計劃，并在臨床試驗進行過程中利用累積到的數(shù)據(jù)，在不影響試驗的完整性和有效性的前提下，對試驗的一個或多個方面進行修改的一種設計。
醫(yī)療器械臨床試驗是否采用適應性設計最好應提前就在方案中進行規(guī)劃，而不是在試驗過程中應遇到問題時臨時決定的。因為臨床試驗過程中臨時決定的行為常常是受利益相關方的影響，這種臨時決定往往是為了避免試驗失敗。比如，兩組間的療效差值已經(jīng)非常接近“無效結論”。為了避免試驗失敗，通過增加樣本量以使兩組間的療效差值95%可信區(qū)間變??；試驗過程中發(fā)現(xiàn)入排標準過于嚴格，受試者入組速度緩慢，為增加入組速度而修改入排標準。
當然，并不是臨床試驗過程中所有情況都是可以預見到的。對于臨時決定的方案修改，應首先確保與方案修改的決策者（申辦方、研究者、監(jiān)管部門等利益相關方）并不會提前知曉兩組間的試驗結果或其他關鍵信息，以確保決策者的方案修改決定不會受利益相關方的影響，所做決策是相對客觀公平的。
因此，醫(yī)療器械適應性設計要么是提前計劃好的，要么在保持數(shù)據(jù)盲態(tài)情況下進行。任何破壞上述兩點基本原則的方案修改都有可能會破壞方案的完整性和有效性，使結果難以解釋。
需要說明的是：①醫(yī)療器械適應性設計對僅僅需要回答注冊試驗中一兩個不確定問題時才是適用于，如果試驗產(chǎn)品有許多不確定問題，此時進行醫(yī)療器械適應性設計反而會讓臨床試驗變得異常復雜。建議對于這種情況應首先開展預試驗，待多數(shù)問題已經(jīng)解決后，再考慮是否有必要進行應性設計。②對于一開始未提及適應性設計，而相關人員根據(jù)期中分析或試驗結束后的非盲態(tài)數(shù)據(jù)的非預期結果對方案進行修改，或方案完全根據(jù)“外部”數(shù)據(jù)作出修改決定時，這并不是“適應性設計”，這種方案修改會引入不可控的偏倚。③方案最開始就規(guī)劃為適應性設計而未真正實施時，建議統(tǒng)計分析也應按適應性設計要求執(zhí)行。
4醫(yī)療器械適應性設計的優(yōu)缺點
醫(yī)療器械適應性設計對于申辦方和研究者總是充滿吸引力的。因為適應性設計可以：①省時、省力、節(jié)約、高效。適應性設計均會設置期中分析時間點，當試驗產(chǎn)品的療效明顯好于對照組品，此時可以提前結束臨床試驗；②通過樣本量補充提高臨床試驗成功率。當期中分析結果顯示樣本量不足時，則可以增加樣本量以提高試驗成功率，但這種樣本量增加應是基于臨床價值，而不是統(tǒng)計學結果；③更好地了解產(chǎn)品的風險、受益、效果；④上市前研究轉換為上市后研究。若試驗產(chǎn)品的預試驗方案與注冊試驗方案基本一致，在確保結果解釋不出現(xiàn)分歧的情況下，可以有條件的將兩者的數(shù)據(jù)進行合并；⑤加強對受試者的保護。通過期中分析將療效無效和明顯有效的試驗提前中止；⑥剔除無效治療人群；⑦提高申辦方?jīng)Q策效率。
當然，醫(yī)療器械適應性設計的缺點也是非常明顯的。主要體現(xiàn)在：①設計更復雜、花費、實施困難。適應性設計較常規(guī)設計（Fixed Design）會增加期中分析步驟，甚至有時會設置多個分析時點。每一次分析都需要數(shù)據(jù)庫鎖庫、統(tǒng)計分析、結果解釋、方案修改、倫理討論等步驟。而且為了保證方案修改的客觀性，有時還需要設置獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）來通知申辦者是否按照事先擬定的方案修改進一步進行試驗。其實施的成本有時是比較高的。因此，醫(yī)療器械適應性設計多適用于高風險、創(chuàng)新類產(chǎn)品。②實施過程中容易引入“偏倚”。“偏倚”是臨床試驗過程中系統(tǒng)性誤差的總和，它的存在會使結果偏離“真實值”，甚至會導致出現(xiàn)相反的結論。避免適應性設計“偏倚”常采用的方法是在方案修改前保持數(shù)據(jù)的盲態(tài)，比如，不知曉受試者分組情況、由非利益相關方進行方案修改、如無必要盡量保持原方案等等。③結論解釋困難。對于涉及適應癥、目標人群、評價指標、評價方式等修改的適應性設計，由于其修改前后臨床試驗所針對的受試者發(fā)生了重大變化，其核心內(nèi)涵可能已經(jīng)不一樣。比如，冠狀動脈載藥球囊方案修改前所針對的受試者為冠狀動脈狹窄病變，但方案修改后所針對的受試者為冠狀動脈分支處狹窄病變。修改前后受試者的病情是不一樣，其面臨的臨床試驗風險程度也是不一樣的?？赡苄薷那昂蟮耐〞陈适遣荒苓M行合并分析的。
5醫(yī)療器械適應性設計的基本原則
“控制錯誤結論的概率”和“將操作偏倚最小化”是醫(yī)療器械適應性設計最重要的兩個基本原則。
由于適應性設計幾乎都需要進行期中分析，因此它會存在假陽性和假陰性的問題。所謂“假陰性”是指明明兩產(chǎn)品有統(tǒng)計學差異，但沒有被發(fā)現(xiàn)。而所謂“假陽性”是指明明兩產(chǎn)品沒有統(tǒng)計學差異，卻被錯誤的認為存在統(tǒng)計學差異。“假陽性”主要因為適應性設計存在重復統(tǒng)計檢驗問題，也就是第I類錯誤概率的膨脹問題，需要對第I類錯誤的概率進行控制。相對于“假陰性”，“假陽性”所帶來的危害在比“假陰性”更嚴重，因為它可能促使一些無效甚至有害的器械上市，造成更大范圍的危害。因此，基本上所有的適應性設計都需要對第I類錯誤概率進行控制。
由于醫(yī)療器械臨床試驗投入巨大，申辦方和研究者都希望臨床試驗結果能符合預期。當期中分析結果與最初的預期有偏差時，申辦方和研究者可能會對方案修改進行某種程度上的干預，以期望方案修改朝著有利于產(chǎn)品的方向改動。然而這種“操作”卻可能造成臨床試驗結果與真實情況產(chǎn)生偏差，進而影響產(chǎn)品上市后安全。為避免這種人為操作的干預，設置與臨床試驗沒有利益沖突的“獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會”有時是很必要的。由該委員會對方案修改作出科學合理的決策。
6各類適應性設計
根據(jù)利益相關方是否接觸到治療組的療效信息，適應性設計可分為非破盲性的適應性設計和破盲性的適應性設計兩大類。
非破盲性適應性設計的方案修改不需要知曉各組療效數(shù)據(jù)，比如：①了解各組的基線信息。如，為保證組間均衡，根據(jù)基線數(shù)據(jù)對分組規(guī)則進行修改，但不知道各組療效；②了解多組的合并試驗結果。了解總的事件發(fā)生情況，不需要了解每位受試者情況。根據(jù)總的事件發(fā)生率對試驗進行修改。
而破盲性適應性設計的方案修改則需要知曉各組療效數(shù)據(jù)，這樣的適應性設計最好能設置與臨床試驗沒有利益沖突的“獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會”，以保證方案修改的科學合理。
破盲性適應性設計主要為以下幾類：
①成組序貫設計。注意要點為：控制整體的I類錯誤水平；使用獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會控制操作偏倚；結果具有不確定性。②樣本量調整。注意要點為：控制整體的I類錯誤水平；最小有意義臨床差值（MCID）必須提前設定；不能拯救也已失敗的研究；再補充時機選擇很重要，可采用中間指標。③基于Bayesian統(tǒng)計的樣本量調整。④成組序貫設計樣本量調整。⑤剔除療效不佳的級別。⑥更改隨機分組比例。⑦更改研究假設。注意要點為：“界值”需要揭盲前確定；樣本量補充與改變檢驗類型可同時開展。⑧富集設計。注意要點為：方案中必須明確規(guī)定避免引入偏倚和調整I類錯誤概率的方法。⑨更改研究產(chǎn)品或研究終點。注意要點為：在注冊試驗中極少發(fā)生，詳細計劃說明，而征求主管當局意見。⑩將預試驗數(shù)據(jù)與注冊試驗數(shù)據(jù)合并。注意要點為：如果器械和試驗設計沒有重大調整，可以合并預試驗和驗證性試驗的結果；合并計劃必須在預試驗結果揭盲前完成；需要控制總的I類錯誤水平。
7計劃外的適應性設計
由于適應性設計比較容易引入不可控的偏倚，因此對于計劃外的適應性設計應極力避免。但在實際的方案執(zhí)行過程中還是有可能存在計劃外的適應性設計，對于此類情況，申辦方和研究者應注意以下問題：
對于非破盲性適應性設計：列明詳細的方案修改計劃以及數(shù)據(jù)保持盲態(tài)是很重要的步驟；任何接觸到盲態(tài)數(shù)據(jù)的人都不能參與方案的修改；在美國，此類方案修改需要在實施前征得FDA的批準。
對于破盲性適應性設計：使用非盲態(tài)數(shù)據(jù)會嚴重影響臨床試驗完整性和科學性，此類修改應極力避免；如確實有必要，則應與審評主管部門溝通；對于診斷類器械，如果使用試驗數(shù)據(jù)對器械進行“升級”，會造成結果過度擬合（over-fitting）。
8適應性設計統(tǒng)計原則
適應性設計的統(tǒng)計原則與方案設計的基本原則類似，主要為“偏倚控制的評估”和“修改前后同質性評估”。
偏倚控制的評估需要注意的是：即便方案對I類錯誤進行控制，但對結果的評價依舊可能存在誤差。對誤差的控制應在SAP中以予體現(xiàn)。
修改前后同質性評估需要注意的是：需要對修改前后的結果進行比較；有些研究希望修改前后結果存在差異，但多數(shù)研究是希望修改前后結果不存在差異，如果存在差異說明存在偏倚，會影響結果的科學性。
9適應性設計所面臨的挑戰(zhàn)
雖然適應性設計對申辦方和研究者充滿吸引力，但其真正的實施過程中還是面臨諸多挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)可能會最終影響適應性設計的可行性。適應性設計面臨的挑戰(zhàn)主要是以下幾點：
獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）：IDMC的職責是保護受試者的安全性；IDMC需要有適應性設計經(jīng)驗的人員；采用非盲態(tài)數(shù)據(jù)進行方案修改前，需要有詳細的計劃和文檔管理；確保非盲態(tài)數(shù)據(jù)得以保護；盡可能使研究者、受試者不知道適應性設計具體實施情況；申辦方可委托獨立的生物統(tǒng)計師、CRO、或其他機構對方案進行修改；IDMC參與方案修改會嚴重影響結果的科學性。
倫理委員會：倫理委員會對適應性設計的認知會影響倫理審批速度；詳細的方案設計與良好的溝通，可以較好解決倫理委員會相關問題。
操作偏倚的控制：操作偏倚是適應性設計最大的挑戰(zhàn)；對非盲態(tài)數(shù)據(jù)查看權限的限制可以減少操作偏倚；將方案中有關適應性設計的詳細過程轉移到SAP中，也可以減少操作偏倚；
財力物力的花費：適應性設計需要大量的人力物力來支持；需要嚴密的設計。
10總結
適應性設計雖然具有吸引力，但其實施并非很簡單的事，如果潛在的偏倚無法得到有效控制，其試驗結果也是無法讓人信服，最終即便進行了方案修改也可能得不償失。
來源：奧咨達
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