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醫(yī)療器械第二、三類器械在注冊上市前，根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)要求，需要進行臨床評價以評估該醫(yī)療器械的安全有效性。而在器械產(chǎn)品注冊臨床階段中，或多或少都會遇到一些問題?，F(xiàn)就我們就一些器械產(chǎn)品注冊臨床階段會遇到的部分問題進行一些相關(guān)探討。

在進行產(chǎn)品申報注冊前，我們首先要明確注冊單元劃分問題，因為注冊單元劃分直接關(guān)系到產(chǎn)品能否一同申報以及后續(xù)臨床試驗設(shè)計的合理性。目前按照相關(guān)法規(guī)，對于產(chǎn)品多數(shù)從產(chǎn)品固定方式、機理、材料組成等進行相關(guān)注冊單元劃分。

1.1按照產(chǎn)品自身機理劃分：即按照產(chǎn)品自己工作機理進行相關(guān)劃分，例如在骨科髓內(nèi)釘器械的劃分可以按照其固定機理進行劃分。髓內(nèi)釘器械按照固定機理劃分下，分為帶鎖髓內(nèi)釘和不帶鎖髓內(nèi)釘；從臨床角度出發(fā)，這種劃分是合理的，因為帶鎖髓內(nèi)釘和不帶鎖髓內(nèi)釘在適用范圍和功能上是區(qū)別很大的。譬如，在適用范圍方面，不帶鎖髓內(nèi)釘中既往應(yīng)用較廣的是梅花針，梅花針的主要適應(yīng)證是股骨中上1/3骨折，而帶鎖髓內(nèi)釘可應(yīng)用于股骨干骨折、脛骨干骨折、肱骨干骨折等；在功能方面，梅花針因為沒有帶鎖固定，因此無法對抗骨折的旋轉(zhuǎn)，且固定相對不穩(wěn)定，容易出現(xiàn)退針等情形。此類產(chǎn)品，雖然都是髓內(nèi)釘，但是需要劃分成不同的注冊單元，因為其工作機理不一樣。

（圖片來源自互聯(lián)網(wǎng)）

1.2. 按照產(chǎn)品固定方式劃分：某些醫(yī)療器械需要進行相關(guān)固定才可發(fā)揮其作用，因此可按照產(chǎn)品固定方式進行相關(guān)劃分。例如對于人工髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)而言，因固定方式不同，可劃分為骨水泥型髖關(guān)節(jié)假體和非骨水泥型關(guān)節(jié)假體。從臨床角度出發(fā)，之所以這么劃分，是因為這兩種髖關(guān)節(jié)假體工作機理雖然大致一樣，但是其固定方式的不同。而這種固定方式的不同，直接和臨床療效緊密相關(guān)。骨水泥型假體柄在固定時，是在骨水泥泥團樣未固化期時，填入假體和骨的縫隙中，固化后骨水泥起到空間充填鑲嵌作用而固定假體，同時起到載荷應(yīng)力傳遞；而非骨水泥型假體柄在固定時，初始依靠的是機械卡壓力量維持穩(wěn)定，后期固定依靠的是骨長入假體中表面涂層的多孔表面起到固定作用；兩種固定方式的不同，也決定了相關(guān)預(yù)后情況；因此雖然其均是髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)，但是仍需按照不同的注冊單元進行相關(guān)劃分。

髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)（圖片來源自互聯(lián)網(wǎng)）

1.3. 按照材料組成方式劃分：即按照組成材料不同進行相關(guān)注冊單元劃分。例如，就帶線錨釘而言，錨釘?shù)慕M成材料（包括材料牌號）不同，應(yīng)分為不同的注冊單元；其配合使用的縫線組成材料不同，也應(yīng)分為不同的注冊單元。從臨床角度出發(fā)，最主要的原因就在于，不同材料組成的錨釘，其強度不同，耐久度不同；而不同材料組成的縫線，也有可吸收和不可吸收的區(qū)別，而可吸收材料里面也有吸收快慢的區(qū)別。這些區(qū)別將會直接影響到最終的臨床療效。譬如修復(fù)需要承擔(dān)較強力量且生長較慢的組織，卻采用了較短時間可吸收的帶線錨釘，將有可能出修復(fù)失效、再次手術(shù)等相關(guān)風(fēng)險。因此，雖然都稱之為帶線錨釘，仍需要按照不同的材料組成進行相關(guān)注冊單元的劃分。

帶線錨釘（圖片來源自互聯(lián)網(wǎng)）

當(dāng)然，最終某醫(yī)療器械按照何種注冊單元進行劃分，還是需要具體到某一種或某一類器械。

部分器械，即使是同一注冊單元下的產(chǎn)品，在臨床試驗設(shè)計階段，也可能需要分為不同的臨床試驗單元進行相關(guān)臨床試驗設(shè)計。例如，同樣是一個注冊單元的骨水泥型髖關(guān)節(jié)假體，但是仍需要根據(jù)預(yù)期申報的適用范圍不同（初次置換、假體翻修、腫瘤關(guān)節(jié)置換），劃分為不同的臨床試驗單元進行試驗。從臨床角度出發(fā)，其主要原因在于適用范圍不同，其面對的情形完全不同。譬如初次髖關(guān)節(jié)置換和翻修型髖關(guān)節(jié)置換，其手術(shù)難度和創(chuàng)傷程度完全不同。初次髖關(guān)節(jié)假體置換，手術(shù)入路解剖清晰，幾乎不存在骨缺損、假體難以取出等相關(guān)問題；而翻修則面臨著手術(shù)入路解剖不清晰，髖臼側(cè)骨缺損，假體難以取出，大量截骨后肌肉止點無處附著等一系列情形，相關(guān)手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)時間、出血量及術(shù)后康復(fù)情形完全不同。其次，兩者器械的基本結(jié)構(gòu)和組成也不一樣，因為是根據(jù)不同情形進行的相關(guān)設(shè)計。例如，相對于初次置換的髖關(guān)節(jié)假體而言，翻修型假體往往具有更長的股骨柄和更為靈活放置的髖臼側(cè)假體；而此類器械的區(qū)別也會導(dǎo)致在手術(shù)使用過程中的差異。因此，雖然均是骨水泥型髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)，兩者仍需要進行臨床試驗單元劃分后，再進行相關(guān)臨床試驗。

翻修型髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)術(shù)后（圖片來源自互聯(lián)網(wǎng)）

主要評價指標(biāo)的選取也是臨床試驗設(shè)計階段常常會遇到的問題，那么一般而言，如何進行主要評價指標(biāo)的選取呢？

A. 對于有相關(guān)《指導(dǎo)原則》的器械產(chǎn)品，建議采用《指導(dǎo)原則》產(chǎn)品的主要評價指標(biāo)；如《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中規(guī)定：主要評價指標(biāo)以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標(biāo)，將“產(chǎn)品有效”定義為同時滿足以下要求（a）骨折愈合評價標(biāo)準(zhǔn)：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異?；顒?；術(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X線片上可見連續(xù)性骨痂越過骨折線；（b）術(shù)后24周受試產(chǎn)品無變形或斷裂。此時，我們采用“產(chǎn)品有效率”作為主要評價指標(biāo)。

B. 對于沒有相關(guān)《指導(dǎo)原則》的器械產(chǎn)品，但是其相類似產(chǎn)品有《指導(dǎo)原則》，那么也可以參考類似產(chǎn)品的《指導(dǎo)原則》。譬如對于交鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定系統(tǒng)的產(chǎn)品，其工作機理雖然與金屬接骨板不同，但是在臨床上，均是運用于骨折固定的，其適應(yīng)證基本相同，那么此時，可以借鑒參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標(biāo)。

C. 對于沒有相關(guān)《指導(dǎo)原則》的器械產(chǎn)品，相類似的產(chǎn)品也沒有相關(guān)《指導(dǎo)原則》或者《指導(dǎo)原則》中未明確主要評價指標(biāo)時，我們就需要根據(jù)臨床實際，結(jié)合器械本身特征，并結(jié)合試驗?zāi)康?，進行主要評價指標(biāo)的選取。

臨床試驗設(shè)計隨訪周期往往也是需要考慮的重點。對于同樣是接骨板，金屬接骨板和可吸收接骨板的隨訪周期存在不同。金屬接骨板根據(jù)《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中規(guī)定：應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個月。那么隨訪周期最少可設(shè)置為6個月。但是對于可吸收型接骨板，6個月時間不一定足夠，其隨訪周期除卻考慮骨折愈合時間外，還需要考慮其本身的降解時間，隨訪持續(xù)時間或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)；譬如某可吸收接骨板完全降解時間為8個月，那么臨床試驗的隨訪周期則至少為8個月，隨訪周期必須涵蓋完全降解時間。

以上四點是器械產(chǎn)品注冊臨床階段常見的幾點問題，我們對于此幾點問題進行了相關(guān)的探討，當(dāng)然落實到具體相關(guān)醫(yī)療器械，也需要具體問題具體分析，不可以偏概全。以上如若存在錯誤的地方，歡迎批評指正。