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摘要：

目的：評(píng)價(jià)杯式法、電解法和紅外法3種方法測(cè)量塑料薄膜水蒸氣透過量的數(shù)據(jù)一致性。

方法：采用厚度均勻的塑料薄膜，經(jīng)杯式法、電解法和紅外法3種方法測(cè)量其水蒸氣透過量，等效檢驗(yàn)評(píng)價(jià)測(cè)定結(jié)果的一致性。

結(jié)果：杯式法、電解法和紅外法測(cè)量塑料薄膜的水蒸氣透過量分別為7.03、7.02和6.99 g/（m2·day）。

結(jié)論：3種方法的測(cè)量結(jié)果等效。這為多種方法測(cè)量塑料薄膜水蒸氣透過量的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)對(duì)比提供了一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

 

水蒸氣可經(jīng)溶解、擴(kuò)散穿透塑料藥包材，進(jìn)入包裝內(nèi)藥品，引發(fā)包裝內(nèi)固體藥物潮解、變質(zhì)和霉敗；也可以經(jīng)液體藥品穿透塑料藥包材，進(jìn)入環(huán)境，導(dǎo)致液體藥品溶液體積減少，溶質(zhì)濃度增大，引發(fā)不良后果。因此，測(cè)量并根據(jù)藥品性質(zhì)選擇阻隔水蒸氣性能合適的塑料藥包材，對(duì)保障包裝內(nèi)藥品的質(zhì)量具有重要意義。

 

水蒸氣透過量是評(píng)價(jià)藥包材阻隔水蒸氣的能力，定義為在規(guī)定溫度、相對(duì)濕度、一定的水蒸氣壓差下，樣品在一定時(shí)間內(nèi)透過水蒸氣的量。國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)對(duì)許多塑料藥包材品種設(shè)有水蒸氣透過量檢查項(xiàng)。檢查用分析方法有杯式法、電解法和紅外法，這些方法不僅被國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)收載，也被GB、ISO、ASTM標(biāo)準(zhǔn)收載。

 

杯式法是最先用于測(cè)定塑料包材水蒸氣透過量的分析方法，該法直觀、簡(jiǎn)單、溯源清晰。但杯式法易受操作水平影響，測(cè)試費(fèi)時(shí)費(fèi)力，在測(cè)定水蒸氣透過量低的樣品時(shí)更甚。電解法和紅外法是后續(xù)發(fā)展的儀器分析法，通過將水蒸氣信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)和紅外吸收信號(hào)，實(shí)現(xiàn)測(cè)試自動(dòng)化。這兩種方法的計(jì)量溯源到杯式法。從理論上看，3種方法的測(cè)量數(shù)據(jù)應(yīng)基本一致。測(cè)量數(shù)據(jù)的一致性是開展實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比對(duì)的基礎(chǔ)，因此，本文擬通過具體實(shí)例分析，為開展后續(xù)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比對(duì)工作提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

 

評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)一致性，即數(shù)據(jù)的等效性起步于20世紀(jì)70~80年代，最初由美國(guó)FDA提出。FDA為解決專利藥過期后仿制藥的申請(qǐng)需求，提出生物等效性評(píng)價(jià)。隨后數(shù)據(jù)的等效性研究向其他領(lǐng)域逐漸推廣。無論是黃熱病疫苗的減量有效性評(píng)價(jià)，還是仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，抑或產(chǎn)品的合規(guī)性檢驗(yàn)、方法確認(rèn)都屬于等效性研究的范疇。等效性研究能對(duì)兩組數(shù)據(jù)做出相一致的結(jié)論，出現(xiàn)錯(cuò)判的風(fēng)險(xiǎn)低，適于評(píng)價(jià)本文中3種分析方法測(cè)量結(jié)果的一致性。

 

1 材料、儀器與方法

 

1.1 材料

PET（聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯, Polyethylene terephthalate；批號(hào)11604271，日本東麗公司）；高純氮?dú)猓∟2≥ 99.999%，北京普萊克斯實(shí)用氣體有限公司）；無水氯化鈣（批號(hào)20160329，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；標(biāo)準(zhǔn)膜[水蒸氣透過量為2.94 g/（m2·day），中國(guó)食品藥品檢定研究院]；標(biāo)準(zhǔn)膜[水蒸氣透過量為6.97 g/（m2·day），中國(guó)食品藥品檢定研究院]；F70 thickness analyzer測(cè)厚儀用BK7厚度標(biāo)準(zhǔn)片（標(biāo)示值222.28 μm，F(xiàn)ilm公司）。

 

1.2 儀器

Permatran-W 3/33水蒸氣透過測(cè)試儀（美國(guó)Mocon公司）；W3/330水蒸氣透過率測(cè)試系統(tǒng)（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；SDJ4025F高低溫試驗(yàn)箱（重慶銀河試驗(yàn)儀器有限公司）；MSE524S- 000DA電子天平（德國(guó)Sartorius公司）；F70 thickness analyzer測(cè)厚儀（Film公司）。

 

1.3 樣品預(yù)處理

將厚度均勻的PET膜材切割成邊長(zhǎng)為17 cm正方形片，共裁取54片。依照水蒸氣透過量?jī)x器測(cè)試腔要求，裁切成適宜尺寸，作為待測(cè)樣品。樣品應(yīng)保證無皺褶、折痕、針孔及其他缺陷。樣品隨機(jī)分成3組，每組18片，分別測(cè)定厚度和水蒸氣透過量。

 

1.4 厚度測(cè)定

測(cè)試前，先獲取背景，用BK7標(biāo)準(zhǔn)片調(diào)好物鏡焦距，備用。將PET膜片置于物鏡下，測(cè)定其中間、上、下、左、右5個(gè)點(diǎn)的厚度，取平均厚度作為每片薄膜的厚度。

 

1.5 杯式法測(cè)定水蒸氣透過量

將無水氯化鈣置于200 ℃條件下烘干，稱取適量置于透濕杯中。將樣品固定在透濕杯上。隨后用熔融的密封蠟澆灌透濕杯的凹槽，待密封蠟?zāi)毯?，再將透濕杯放?8℃±0.5℃，相對(duì)濕度90%±2%的恒溫恒濕箱中，16 h后從箱中取出，放入處于23℃±2℃環(huán)境下的干燥器中，平衡30 min后進(jìn)行稱量。稱量后將透濕杯重新放入恒溫恒濕箱中，以后每?jī)纱畏Q量的時(shí)間間隔為12 h。重復(fù)稱量，直到前后兩次質(zhì)量增量相差不大于5%時(shí)，結(jié)束試驗(yàn)。以最后透濕值為樣品的水蒸氣透過量。

 

1.6 電解法測(cè)定水蒸氣透過量

采用標(biāo)示值為2.94 g/（m2·day）和6.97 g/（m2·day）的水蒸氣透過量校準(zhǔn)膜校正W3/330水蒸氣透過率測(cè)試儀，儀器工作正常后再開展試驗(yàn)。將樣品放置到滲透腔中，關(guān)閉且密封好滲透腔。設(shè)置試驗(yàn)溫度為38℃±0.5℃，相對(duì)濕度90%±2%，流量（100±2）mL·min-1。開始測(cè)定樣品，直至相鄰3次顯示的水蒸氣透過量值變化在5%以內(nèi)時(shí)結(jié)束試驗(yàn)。以最后透濕值為樣品的水蒸氣透過量。

 

1.7 紅外法測(cè)定水蒸氣透過量

采用標(biāo)示值為2.94 g/（m2· day）和6.97 g/（m2· day）的水蒸氣透過量校準(zhǔn)膜校準(zhǔn)Permatran-W 3/33水蒸氣透過測(cè)試儀，儀器工作正常后再開展試驗(yàn)。隨后將樣品放置到滲透腔內(nèi)，關(guān)閉且密封好滲透腔。設(shè)置試驗(yàn)溫度為38℃±0.5℃，相對(duì)濕度90%±2%，流量（10±0.5）mL·min-1。開始測(cè)定樣品，直至試驗(yàn)穩(wěn)定時(shí)相鄰3次顯示的水蒸氣透過量值變化在5%以內(nèi)時(shí)結(jié)束試驗(yàn)。以最后透濕值為樣品的水蒸氣透過量。

 

2 結(jié)果

2.1 厚度測(cè)量結(jié)果及均勻性分析

54片樣品測(cè)定結(jié)果如表 1所示。

表 1 厚度測(cè)定結(jié)果

 

為評(píng)價(jià)3種測(cè)試樣品的厚度，對(duì)3種樣品的厚度做單因素方差分析，F(xiàn)值為0.15，F(xiàn)臨界值為3.18，F(xiàn)值小于F臨界值，說明樣品厚度均勻。樣品厚度與水蒸氣透過量相關(guān)，厚度均勻的同一批樣品，其對(duì)應(yīng)水蒸氣透過量通常也應(yīng)均勻。

 

2.2 杯式法、電解法和紅外法測(cè)定水蒸氣透過量結(jié)果及一致性檢驗(yàn)

54片樣品測(cè)定結(jié)果如表 2所示。

表 2 杯式法、電解法和紅外法測(cè)定水蒸氣透過量結(jié)果

 

以杯式法測(cè)量結(jié)果作為對(duì)照值，分別評(píng)價(jià)電解法、紅外法與杯式法的一致性。為方便評(píng)價(jià)，現(xiàn)定義如下：Te為電解法測(cè)定的結(jié)果，Ti為紅外法測(cè)定的結(jié)果，C為杯式法測(cè)定的結(jié)果。δ為等效界值，α為檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α=0.05），雙側(cè)檢驗(yàn)。

原假設(shè)和備擇假設(shè)分別用H0和H1表示。

首先評(píng)價(jià)電解法與杯式法測(cè)量結(jié)果是否等效。擬定電解法與杯式法測(cè)量結(jié)果是否等效的原假設(shè)和備擇假設(shè)如下：

H0：兩種方法測(cè)定結(jié)果不等效，|Te-C|≥ δ

H1：兩種方法測(cè)定結(jié)果等效，|Te-C|＜δ

一致性檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)計(jì)算公式有2個(gè)，分別為與下限及上限的比較：

與下限比較時(shí)，

與上限比較時(shí)，

其中，xTe和xC分別為電解法和杯式法測(cè)量均值，SxTe－xC為差值標(biāo)準(zhǔn)誤差。

兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的P值均小于0.01，拒絕H0，接受H1，表明兩種測(cè)定方法的測(cè)定結(jié)果等效。圖1反映了一致性檢驗(yàn)的兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果。

圖 1 3種方法兩兩一致性檢驗(yàn)兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果A.電解法與杯式法間一致性檢驗(yàn)；B.紅外法與杯式法間一致性檢驗(yàn)；C.紅外法與電解法間一致性檢驗(yàn)。

 

同理，評(píng)價(jià)紅外法與杯式法測(cè)量結(jié)果是否等效。擬定紅外法與杯式法測(cè)量結(jié)果是否等效的原假設(shè)和備擇假設(shè)如下：

兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的P值均小于0.01，拒絕H0，接受H1，表明兩種測(cè)定方法的測(cè)定結(jié)果等效。圖 1反映了一致性檢驗(yàn)的兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果。

同理，評(píng)價(jià)紅外法與電解法測(cè)量結(jié)果是否等效。擬定紅外法與電解法測(cè)量結(jié)果是否等效的原假設(shè)和備擇假設(shè)如下：

兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的P值均小于0.01，拒絕H0，接受H1，表明兩種測(cè)定方法的測(cè)定結(jié)果等效。圖 1反映了一致性檢驗(yàn)的兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果。圖 1中紅色豎線為兩種方法的差值，該值分別與下限（-0.35）和上限（0.35）比較，3張圖的單側(cè)P值都非常低，反映3種方法兩兩等效。

 

3 討論

 

3.1 3種方法的的測(cè)量數(shù)據(jù)一致性

水蒸氣測(cè)定儀器經(jīng)校準(zhǔn)膜校準(zhǔn)后，電解法與杯式法測(cè)量數(shù)據(jù)等效，紅外法與杯式法測(cè)量數(shù)據(jù)等效，電解法與紅外法測(cè)量數(shù)據(jù)等效，表明同一樣品經(jīng)3種方法測(cè)試，測(cè)量數(shù)據(jù)等效，數(shù)據(jù)一致性良好。這為今后開展塑料薄膜水蒸氣透過量的實(shí)驗(yàn)室比對(duì)工作提供了一定的技術(shù)基礎(chǔ)，即對(duì)于同一塑料薄膜而言，其水蒸氣透過量不僅采用同一方法在不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的結(jié)果應(yīng)具有可比性，采用不同測(cè)量方法在不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的數(shù)據(jù)也應(yīng)具有可比性。

 

3.2 厚度均勻是一致性檢驗(yàn)的前提條件

本文在評(píng)價(jià)3種方法的一致性之前，先對(duì)3組樣品的厚度做均勻性分析，原因在于對(duì)于同一配方和生產(chǎn)工藝制備的膜材，其厚度是判斷水蒸氣透過量是否均勻的關(guān)鍵指標(biāo)。為科學(xué)評(píng)價(jià)不同測(cè)量方法的數(shù)據(jù)一致性，首先應(yīng)排除樣品本身不均勻引入的誤差。本文中厚度均勻性檢驗(yàn)結(jié)果顯示膜材厚度均勻，表明膜材水蒸氣透過量均勻，3種水蒸氣透過量測(cè)量方法數(shù)據(jù)具有可比性。否則，當(dāng)樣品的水蒸氣透過量不均勻時(shí)，3種水蒸氣透過量測(cè)量方法數(shù)據(jù)缺乏可比性。

 

3.3 等效性檢驗(yàn)有別于t檢驗(yàn)

文中3種方法的一致性檢驗(yàn)采用等效檢驗(yàn)，而非t檢驗(yàn)，原因在于t檢驗(yàn)為差異性檢驗(yàn)，側(cè)重的是差異，并不能做出相一致的結(jié)論。而等效性檢驗(yàn)則是根據(jù)設(shè)定的等效界值，分別對(duì)兩側(cè)界值進(jìn)行檢驗(yàn)，最終判斷是否一致。

 

3.4 等效界值設(shè)定依據(jù)

3種方法的等效檢驗(yàn)采用的界值為杯式法測(cè)量結(jié)果的5%，即置信區(qū)間為杯式法測(cè)量結(jié)果的95%~105%。杯式法通過測(cè)定無水氯化鈣的吸濕變化量（重量變化），評(píng)價(jià)塑料薄膜的水蒸氣透過量。杯式法又可理解為重量法，計(jì)量溯源到天平。電解法和紅外法作為后續(xù)發(fā)展的儀器方法，計(jì)量都溯源到杯式法。杯式法為研制水蒸氣透過量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的基準(zhǔn)方法，因而以杯式法的測(cè)量結(jié)果作為基準(zhǔn)數(shù)值。5%來源于3種方法判斷測(cè)量終點(diǎn)的參數(shù)，即當(dāng)相鄰3次水蒸氣透過量數(shù)值變化在5%以內(nèi)時(shí)，可認(rèn)為測(cè)量數(shù)值已趨于穩(wěn)定，測(cè)定結(jié)果趨于一致，可結(jié)束試驗(yàn)。因此，5%的比例差異被視為兩個(gè)水蒸氣透過量數(shù)值保持一致的界定指標(biāo)。本文以杯式法測(cè)量結(jié)果的5%作為界值進(jìn)行檢驗(yàn)，是對(duì)3種方法相對(duì)比較嚴(yán)格的一致性評(píng)價(jià)。

 

謝蘭桂 , 趙霞 , 竇思紅 , 孫會(huì)敏

中國(guó)食品藥品檢定研究院