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目的：依據(jù)《中國藥典》2015年版, 對抽檢的41批醫(yī)院制劑進行微生物限度檢查和質(zhì)量分析。

方法：檢驗方法為制劑生產(chǎn)醫(yī)院提供, 并根據(jù)藥典要求, 對每批樣品進行控制菌檢查時均加入陽性對照。

結(jié)果：抽檢的41批醫(yī)院制劑樣品微生物限度檢查, 37批次檢驗結(jié)果均符合規(guī)定, 1批次檢驗結(jié)果不符合規(guī)定, 3批樣品由于醫(yī)院提供的微生物限度檢查的方法依據(jù)為2010版《中國藥典》, 不符合現(xiàn)行藥典要求, 故而未做檢驗。

結(jié)論：醫(yī)院制劑微生物限度檢查方面存在諸多問題, 應(yīng)引起各方重視。

 

醫(yī)療機構(gòu)制劑(以下簡稱醫(yī)院制劑), 是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)院制劑作為藥品的一種特殊補充形式, 長期以來, 因其便捷、有效等特點在臨床診療服務(wù)中發(fā)揮著重要作用。醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是反映醫(yī)院制劑質(zhì)量特性的技術(shù)參數(shù)、指標(biāo), 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是控制醫(yī)院制劑質(zhì)量的有效手段。制劑質(zhì)量直接關(guān)系到用藥者的安全和療效。而微生物限度檢查在制劑質(zhì)量控制方面起著重要的質(zhì)量評估作用, 其準(zhǔn)確與否直接關(guān)系到患者用藥的安全性和有效性。醫(yī)院制劑的微生物污染可以造成制劑的變質(zhì)、失效或產(chǎn)生毒性。本次抽檢的樣品, 檢驗依據(jù)均為《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》2016年版。該規(guī)范中相關(guān)的微生物限度檢查項目規(guī)定均是指向《中國藥典》2015年版四部通則。因此, 本次抽樣檢查, 所參考的檢驗方法及標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定均為《中國藥典》 2015年版四部通則1105、1106和1107。本文旨在對天津市部分醫(yī)院制劑進行微生物限度檢查, 對制劑微生物污染情況及存在的問題和原因進行分析, 為規(guī)范天津市醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)量監(jiān)督和制劑管理、完善醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

 

1 儀器與材料

 

1.1 儀器

BINDER BD240 恒溫培養(yǎng)箱(德國BINDER); BINDER KB720恒溫培養(yǎng)箱(德國BINDER); SANYO MIR-254恒溫培養(yǎng)箱(日本三洋株式會社); SANYO MIR-554恒溫培養(yǎng)箱(日本三洋株式會社); SG-403A TX-INT生物安全柜(美國Baker); SQP精密電子天平(德國賽多利斯); Lab dancer漩渦混合器(德國IKA); Yamato810C高壓滅菌鍋(日本Yamato株式會社); 薄膜過濾器(英國Whatman公司); SHAKE4000-8CE搖床(美國Thermo公司); YamatoADS161SMU超凈工作臺(日本Yamato株式會社)。

 

1.2 試驗菌種

大腸埃希菌(Escherichia coli)[CMCC(B)44 102]、乙型副傷寒沙門菌(Salmonella paratyphi B )[CMCC (B)50094]、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)[CMCC (B)26 003]、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)[CMCC (B) 10104], 白色念珠菌(Candida albicans) [CMCC (F) 98001], 均購自中國食品藥品檢定研究院。

 

1.3 培養(yǎng)基及稀釋劑

胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基TSA (批號160214)、胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基TSB (批號160316)、沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基SDA (批號170316)、麥康凱液體培養(yǎng)基(批號160229)、麥康凱瓊脂培養(yǎng)基(批號160405)、甘露醇氯化鈉瓊脂培養(yǎng)基(批號170413)、溴化十六烷基三甲胺瓊脂(批號170323)、腸道增菌液體培養(yǎng)基(批號150804)、紫紅膽鹽葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基(批號150801)、RV沙門增菌液體培養(yǎng)基(批號151206)、木糖賴氨酸脫氧膽酸鹽瓊脂培養(yǎng)基(批號160113)、蛋白胨(批號160801)均購自北京陸橋技術(shù)有限責(zé)任公司; 沙氏葡萄糖液體培養(yǎng)基SDB (批號20170429)、pH 7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液(批號20160316)購自北京奧博星生物技術(shù)有限責(zé)任公司; D/E中和肉湯(批號20170301)購自青島海博生物技術(shù)有限公司。以上市售脫水培養(yǎng)基均按標(biāo)簽說明配制并高壓滅菌后備用。

 

1.4 樣品

抽樣來自天津市A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K 11家醫(yī)院2017年度的醫(yī)院制劑, 共計41批次樣品。

 

2 試驗方法

 

2.1 菌液制備

取金黃色葡萄球菌、沙門菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的新鮮培養(yǎng)物接種至10 mL胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基中, 32.5℃培養(yǎng)24小時; 取白色念珠菌的新鮮培養(yǎng)物, 接種至沙氏葡萄糖液體培養(yǎng)基中, 22.5℃培養(yǎng)72小時。取上述4個菌的新鮮培養(yǎng)物, 用pH 7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液制成不大于100 cfu·mL-1的菌懸液。

 

2.2 試驗方法

本次抽樣檢查, 微生物限度均按照抽檢醫(yī)院提供的方法進行, 這些方法均是依據(jù)中國藥典2015年版四部通則1105和1106建立的。在試驗過程中, 依據(jù)藥典要求在控制菌檢查部分, 加入按照"2.1菌液制備"中制備的相應(yīng)的陽性菌種進行試驗。

 

3 結(jié)果

3.1 按照制劑劑型進行分類結(jié)果分析

41個批次樣品的生產(chǎn)日期均為2017年2月之后, 微生物限度標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)符合《中國藥典》2015年版四部通則1107的要求。除去3批樣品因為制劑生產(chǎn)方(醫(yī)院K)未提供2015年版《中國藥典》方法適用性試驗資料, 未做檢查外, 具有有效檢查數(shù)據(jù)的為38批。38批樣品按照制劑類型及限度分為口服固體制劑不含藥材原粉, 口服固體制劑含藥材原粉, 口服液體制劑及外用制劑。試驗結(jié)果表明:從表 1、圖 1、表 2、圖 2可以看出, 口服固體制劑不含藥材原粉類, 3批樣品均有微生物檢出, 且需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)結(jié)果偏高, 表明存在一定的微生物污染風(fēng)險。口服固體含藥材原粉類, 總體分布比較平均, 需氧菌總數(shù)計數(shù)93%以上都控制在200 cfu·g-1以內(nèi), 霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)86%以上都控制在20 cfu·g-1以內(nèi), 因這類藥品有藥材原粉入藥, 微生物控制難度較大, 因此有微生物生長也屬于正?，F(xiàn)象, 雖然藥典規(guī)定限度較為寬泛, 但也需要嚴格控制?？诜后w和外用制劑類, 微生物污染情況較好, 需氧菌總數(shù)計數(shù)81%以上都控制在小于10 cfu·g-1·mL-1以內(nèi), 霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)均控制在小于10 cfu·g-1·mL-1以內(nèi), 外用制劑類多為化學(xué)藥類, 生產(chǎn)工藝與中成藥類相比, 微生物污染更容易控制一些。

表 1 38批醫(yī)院制劑需氧菌總數(shù)計數(shù)(TAMC)按劑型分類分布

 

圖 1 38批醫(yī)院制劑需氧菌總數(shù)計數(shù)按劑型分類分布圖

 

表 2 38批醫(yī)院制劑霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)(TAMC)按劑型分類分布

38個批次的醫(yī)院制劑按照生產(chǎn)醫(yī)院進行分類, 并分別按照需氧菌總數(shù)X < 10、10≤X < 200、X≥200 cfu·g-1·mL-1的批次數(shù)進行評價, 結(jié)果見表 3。

表 3 38批醫(yī)院制劑按生產(chǎn)醫(yī)院分類需氧菌總數(shù)計數(shù)(TAMC)分布表

醫(yī)院A抽檢的均為化學(xué)藥(包括抗生素類), 占總數(shù)的34.2%, 化學(xué)藥類樣品, 微生物污染控制相對容易。由醫(yī)院A、D、I生產(chǎn)的制劑, 需氧菌總數(shù)計數(shù)結(jié)果均 < 10 cfu·g-1·mL-1, 微生物污染情況較好。其余醫(yī)院抽檢的樣品均為中成藥, 占總抽樣數(shù)的63.2%。醫(yī)院B、C、F、G和J生產(chǎn)的制劑, 有部分樣品有微生物生長, 檢出率較高, 但菌數(shù)均偏少, 微生物污染情況較好。由醫(yī)院E生產(chǎn)的其中3個品種為口服固體制劑不含藥材原粉, 試驗結(jié)果表明, 需氧菌總數(shù)計數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)結(jié)果都有菌生長, 且補腎調(diào)沖顆粒(I)和補腎調(diào)沖顆粒(Ⅱ)的需氧菌總數(shù)計數(shù)分別為1.9×103cfu·g-1和1.6×103 cfu·g-1, 五丹胃福顆粒的霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)為1.9×102 cfu·g-1, 雖沒超過限度標(biāo)準(zhǔn), 但均已接近可接受標(biāo)準(zhǔn)的上限, 表明存在一定的微生物污染, 說明醫(yī)院E在制劑生產(chǎn)管理上存在一定的問題。醫(yī)院H生產(chǎn)的抗白乳膏需氧菌總數(shù)檢驗結(jié)果為5.0×102 cfu·g-1, 超過限度標(biāo)準(zhǔn), 結(jié)果不符合規(guī)定。

38個批次的醫(yī)院制劑按照生產(chǎn)醫(yī)院進行分類, 并分別按照霉菌和酵母菌總數(shù)X < 10, 10≤X < 20、X≥20 cfu·g-1·mL-1的批次數(shù)進行評價, 結(jié)果見表 4。

表 4 38批醫(yī)院制劑按生產(chǎn)醫(yī)院分類霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)(TYMC)分布表

由醫(yī)院A、D、G、H和I生產(chǎn)的制劑, 霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)結(jié)果均 < 10 cfu·g-1·mL-1, 微生物污染情況較好。醫(yī)院B、C、E、F、和J生產(chǎn)的制劑, 有部分樣品有微生物生長, 檢出率較高, 但菌數(shù)均偏少, 微生物污染情況也相對較好。

本次抽樣, 從結(jié)果看, 中成藥污染微生物的批數(shù)明顯高于化學(xué)藥(包括抗生素類), 占所有中成藥總數(shù)的62.5%, 且菌數(shù)都偏多。醫(yī)院H生產(chǎn)的抗白乳膏需氧菌總數(shù)超標(biāo), 該品種為皮膚外用制劑, 檢驗結(jié)果為5.0×102cfu·g-1, 超過限度標(biāo)準(zhǔn), 結(jié)果不符合規(guī)定, 其余樣品檢驗結(jié)果均符合規(guī)定。霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)檢驗結(jié)果均符合規(guī)定, 控制菌檢查均符合規(guī)定, 總體合格率為97.4%。

4 討論及分析4.1 醫(yī)院制劑存在的主要問題4.1.1 包裝存在一定的問題

養(yǎng)心口服液、乳酸依沙吖啶洗劑、硫皂洗劑的瓶蓋密閉性較差, 詳見圖 3、圖 4、圖 5。抗纖丸、軟肝化纖丸和利肝丸的包裝均為塑料袋塑封, 極容易破損, 且在包裝袋外還發(fā)現(xiàn)了藥渣的殘留痕跡, 見圖 6。這樣的包裝在運輸過程中極容易因外力的影響而引起微生物的污染。

圖 3 養(yǎng)心口服液包裝瓶蓋

 

圖 5 硫皂洗劑包裝

 

圖 6 抗纖丸、軟肝化纖丸和利肝丸包裝

 

目前醫(yī)院制劑原料成本逐年升高, 人工費用也不斷提高, 導(dǎo)致醫(yī)院制劑室運營成本不斷升高, 有可能導(dǎo)致藥品包裝簡陋。

 

4.1.2 檢驗方法不全面

控制菌陽性不生長, 缺少必要的幾項控制菌檢查, 以及檢驗方法未按照藥典規(guī)定進行升級。

本次抽檢所依據(jù)的檢驗方法均為制劑生產(chǎn)單位提供。根據(jù)其提供的方法, 在進行控制菌檢查時, 發(fā)現(xiàn)部分樣品的控制菌陽性對照不生長, 如硫皂洗劑的銅綠假單胞菌; 乳酸依沙吖啶洗劑(規(guī)格200 mL, 500 mL)的金黃色葡萄球菌; 氧化鋅搽劑的金黃色葡萄球菌; 鹽酸環(huán)丙沙星洗劑(規(guī)格100 mL, 500 mL)的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌; 后對方法重新進行修訂, 修訂后的方法均擴大了培養(yǎng)基體積并添加了聚山梨酯80和卵磷脂等中和劑, 例如, 乳酸依沙吖啶洗劑, 原金黃色葡萄球菌的檢查方法為1:10供試液10 mL置300 mL TSB中進行檢查, 修訂后的方法改為1:10供試液10 mL置800 mL含5%聚山梨酯80的TSB中進行檢查。

乳酸依沙吖啶洗劑(適應(yīng)證:消毒殺菌, 用于治療感染、化膿性皮膚病, 也可用于口腔含漱); 碘甘油涂劑(適應(yīng)證:用于口腔黏膜感染, 牙齦炎, 牙周炎, 冠周炎及牙周潔治后齦袋消炎); 復(fù)方鹽酸麻黃堿滴鼻液、小兒鹽酸麻黃堿滴鼻液、復(fù)方薄荷腦滴鼻液3個品種均為鼻用制劑。根據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則1106表 1非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)口腔黏膜給藥制劑、齒齦給藥制劑和鼻用制劑項下規(guī)定, 控制菌檢查為不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。而制劑生產(chǎn)方控制菌沒有進行大腸埃希菌檢查, 經(jīng)過試驗, 增訂了大腸埃希菌的方法適用性資料, 并對樣品進行檢查。

醫(yī)院K抽樣的生產(chǎn)日期均在2017年2月份之后的3批樣品, 因制劑生產(chǎn)方無法提供2015年版藥典的方法學(xué)適用性資料, 故未做微生物限度檢查。

這些問題出現(xiàn)在幾個醫(yī)院所提供的方法中, 反映出醫(yī)院制劑室在微生物方法適用性建立及藥典理解方面存在一定的差距和問題。目前, 制劑室主要技術(shù)人才均是藥學(xué)專業(yè)背景, 微生物專業(yè)背景的人員很緊缺, 部分從事制劑配制生產(chǎn)的人員還缺乏專業(yè)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)。且許多制劑室對制劑微生物控制方面是囿于環(huán)境控制不力, 因為微生物檢驗需具備特定的檢驗區(qū)域。本次抽樣檢查過程中, 在與醫(yī)院制劑室的相關(guān)工作人員進行溝通后, 發(fā)現(xiàn)很多從事微生物檢驗工作的人員均不是專職, 還身兼其他理化方面的檢驗, 對微生物檢驗方面僅是停留在基本檢驗, 并不能深入研究。因此, 微生物方面的檢測能力偏弱, 因而出現(xiàn)各種問題。

 

4.1.3 微生物檢出率較高

雖然此次檢驗結(jié)果, 除1批樣品需氧菌總數(shù)超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 其余的樣品檢驗結(jié)果均符合規(guī)定。補腎調(diào)沖顆粒(Ⅰ)、補腎調(diào)沖顆粒(Ⅱ)、五丹胃福顆粒、清熱解毒片等, 雖然結(jié)果低于限度要求, 但是也已經(jīng)比較接近限度值, 存在一定的安全風(fēng)險。中成藥中普遍菌數(shù)偏多, 導(dǎo)致控制菌檢查在分離選擇性平板上背景菌很多, 需要將疑似的菌株均挑選出來, 進行下一步的鑒定工作, 雖然在后續(xù)的鑒定過程中, 疑似菌均未被鑒定為目標(biāo)菌株, 但也不排除存在一定的用藥安全風(fēng)險?？拱兹楦酁橥庥闷つw制劑, 檢驗結(jié)果為5.0×102 cfu·g-1, 不符合藥典規(guī)定。

由于中藥材和中藥飲片的來源主要是植物的根莖葉, 原料微生物污染情況不好控制, 如果生產(chǎn)工藝控制不好, 容易造成微生物的污染, 導(dǎo)致微生物限度檢查不合格。中成藥制劑在微生物控制方面, 目前均采用鈷-60輻射滅菌的方法進行處理, 經(jīng)過鈷-60照射后, 大部分微生物被殺滅, 少部分微生物處于缺損狀態(tài), 由于中藥制劑富含微生物生長所需的多種營養(yǎng)成分, 經(jīng)過一段時間的修復(fù), 部分微生物又能重新繁殖。

造成微生物檢出率高的因素是多方面的, 有可能是包裝材料的污染, 也有可能是純化水的影響, 還有可能是生產(chǎn)工藝差, 操作人員在生產(chǎn)過程中沒有嚴格執(zhí)行操作規(guī)程而引起的。這些充分說明了醫(yī)院制劑室在制備、工藝、生產(chǎn)及質(zhì)量控制各個環(huán)節(jié)存在一定的問題, 因此, 醫(yī)院制劑室要定期對藥品原材料、純化水、日常生產(chǎn)環(huán)境進行微生物抽查。提高全體員工防控微生物污染的風(fēng)險理念, 各級領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)引起重視。

 

4.1.4 微生物檢驗結(jié)果精度不夠

在微生物檢驗結(jié)果精度方面, 如果樣品的稀釋度較大, 導(dǎo)致樣品的結(jié)果精度較低, 可以采用增加同一稀釋度的平皿數(shù), 合并計數(shù), 以提高樣品檢驗結(jié)果的精度。例如, 如果樣品制成1:10供試液, 取1:10供試液1 mL注皿, 結(jié)果精度為 < 10 cfu·g-1(mL), 如果取1:10供試液5 mL等量分注5皿, 每皿1 mL, 合并5皿的計數(shù)結(jié)果, 結(jié)果精度為 < 2 cfu·g-1(mL)。本次抽檢口服液等品種, 微生物限度標(biāo)準(zhǔn)較嚴格, 尤其是霉菌和酵母菌總數(shù)的標(biāo)準(zhǔn), 為每mL中不得過10 cfu。但醫(yī)院制劑所提供的方法其最低檢出限為10 cfu·mL-1, 接近標(biāo)準(zhǔn)限度。雖然在方法上并沒有問題, 藥典也沒有硬性要求, 但我們可以把工作做得更仔細、更完善, 提高計數(shù)結(jié)果的精度, 減少漏檢的風(fēng)險, 使檢驗結(jié)果更能反映真實的污染情況。

 

4.2 微生物限度計數(shù)方法也可能存在問題

從本次抽檢的結(jié)果來看, 控制菌有6批樣品陽性未生長, 不排除需氧菌總數(shù)計數(shù)及霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)方面菌數(shù)回收率達不到藥典規(guī)定的50%~200%。此次抽樣未作復(fù)核試驗, 因此所檢查的結(jié)果中 < 10 cfu·g-1(mL)的樣品, 不排除微生物的污染, 也有可能是該檢驗方法本身存在問題, 即在該檢驗條件下, 藥品的抑菌性并沒有完全消除, 不能有效地檢驗出所污染的微生物, 所檢藥品存在一定的微生物污染風(fēng)險, 患者用藥存在一定的安全隱患。

通過對本次醫(yī)院制劑進行抽查, 集中表現(xiàn)出如上述所述的各種問題, 也是很多制藥企業(yè)質(zhì)檢科室存在的問題。檢驗人員對藥典的正確理解及執(zhí)行操作是保證藥品微生物限度正確檢驗的關(guān)鍵, 微生物污染理念的良好建立是制藥環(huán)境得到控制最大的保障。

 

4.3 改進措施

針對此次抽樣微生物限度檢查的結(jié)果, 建議從以下兩個方面進行改進。

4.3.1 加強從業(yè)人員培訓(xùn)

藥品的微生物檢驗是一門理論與實踐并重的學(xué)科, 加強從業(yè)人員微生物檢查理論知識方面的培訓(xùn), 更要重視實踐技能的訓(xùn)練, 以期提高專業(yè)人員的職業(yè)技能, 更好地保證藥品制劑的質(zhì)量。

4.3.2 制劑合并生產(chǎn)并嘗試走委托配制之路

制劑中心采取多家醫(yī)院集中配制、集中管理、充分利用資源加強研究力量, 將現(xiàn)有的優(yōu)勢醫(yī)院制劑開發(fā)為新藥, 利用醫(yī)院制劑室的條件積極開展臨床藥學(xué)服務(wù)等。目前, 天津市的醫(yī)院制劑在合并生產(chǎn)、委托配制方面正在經(jīng)歷長足的發(fā)展, 本次抽檢的醫(yī)院I和醫(yī)院J的制劑品種, 均是委托另一個中醫(yī)院制劑室配制, 這些制劑不論從外包裝還是微生物污染情況來看, 均是非常好的。這是一種資源整合的趨勢, 也是很好的勢頭, 既保證了質(zhì)量, 也提高了效率。

保證藥品微生物污染水平控制在規(guī)定的限度內(nèi), 不能依賴于最終產(chǎn)品的微生物限度檢查, 而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格執(zhí)行《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》, 并進行標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程。這些體系的建立和保證任重而道遠, 唯有此, 才能保證醫(yī)院制劑微生物污染情況得到控制, 制劑質(zhì)量得到更好的提高和保證。

 

張文燕 , 郭福慶，天津市藥品檢驗研究院