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通過解讀標(biāo)準(zhǔn)10993-13、10993-14和10993-15，小編相信大家對于降解產(chǎn)物有了一定認(rèn)識。那常見的浸出物又有哪些呢？例如，殘余催化劑、加工助劑、殘余單體、填充劑、抗氧化劑、增塑劑等等。本標(biāo)準(zhǔn)主要針對如何設(shè)計和開展毒代動力學(xué)研究，提供了設(shè)計原則和測試方法指南。

特別是在標(biāo)準(zhǔn)的附件A，該部分描述了需要考慮毒代動力學(xué)研究的四種情況：1）該產(chǎn)品可進行生物再吸收（即材料降解為可被生物體從體內(nèi)消除的低分子量物質(zhì)）；2）該產(chǎn)品是永久性接觸植入物，并且已知或可能發(fā)生顯著的腐蝕或生物降解，或浸出物遷移；3）在臨床使用過程中，大量可能或已知的潛在毒性或反應(yīng)性降解產(chǎn)物和浸出物從醫(yī)療器械釋放到體內(nèi)；4）從醫(yī)療器械中釋放大量可能或已知的活性成分。當(dāng)然，如果廠商判斷自己的產(chǎn)品不需要開展毒代動力學(xué)研究，則需要提供充足的證據(jù)進行說明。

1. 基本考慮

該研究應(yīng)選用適當(dāng)?shù)男詣e和物種，健康的成年動物應(yīng)適應(yīng)實驗室條件至少7天，飼養(yǎng)條件應(yīng)滿足ISO 10993-2標(biāo)準(zhǔn)要求。研究過程中，將動物隨機分組：對于小動物，樣本量至少為3；對于大動物，樣本量至少為2。

如果使用非放射性標(biāo)記的測試物質(zhì)，應(yīng)對測試物質(zhì)的代謝進行充分表征。如有必要，試驗物質(zhì)應(yīng)在代謝穩(wěn)定的位置進行放射性標(biāo)記，最好是¹⁴C或³H，并具有合適的放射化學(xué)純度（>97％）。使用³H時，要考慮氚交換的可能性。試驗物質(zhì)應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和劑量，該途徑與醫(yī)療器械的使用相關(guān)，并考慮測試物質(zhì)（可浸出或降解產(chǎn)物）的理化性質(zhì)，在合適的載體中制備測試物質(zhì)。

實驗組的尿液和糞便應(yīng)收集在低溫容器中，同時用于全血或血漿分析的血液需要在抗凝血劑存在下進行收集；對照組應(yīng)盡可能在給藥前收集。當(dāng)然，采集時間要與研究類型相適應(yīng)，可以根據(jù)需要定為數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周甚至數(shù)月。涉及排泄物的研究至少持續(xù)96小時，涉及采血的話一般不超過72小時。

2. 特殊測試類型指南

首先要明確的是，吸收、分布、代謝和排泄研究是一系列研究，既能單獨進行，也可以全面展開，其目的是為風(fēng)險評估提供必要的信息。根據(jù)研究設(shè)計，可確定的動力學(xué)參數(shù)包括：吸收率、血漿濃度對時間曲線下面積、分布容積、c_max、t_max、半衰期、平均停留時間、清除率等等。通常情況下，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膭恿W(xué)模型確定動力學(xué)參數(shù)。

• 吸收。吸收取決于給藥途徑以及測試物質(zhì)和載體的理化形式，通?？梢詮难?、血清、排泄物和組織濃度來估計。在動力學(xué)參數(shù)研究中，只有在吸收階段獲取足夠的樣品才有可能獲得可靠的吸收速率常數(shù)。

• 分布。分布研究通常需要放射性標(biāo)記化合物，可能存在三種研究方式：1）定量：確定解剖組織中的水平；2）定性：使用全身放射自顯影（WBA）；3）半定量：使用分級WBA參考劑量。一般而言，分布研究中的采樣時間應(yīng)在t_max=24 h至168 h或更長時間之間，具體取決于測試物質(zhì)的消除情況。在吸收和消除的早期階段，采樣通常更為頻繁。該階段的主要決定因素是檢測靈敏度。

• 代謝和排泄。代謝籠應(yīng)保證在整個研究過程中可以單獨收集尿液和糞便。對于長達14天的研究，尿液和糞便應(yīng)在24小時間隔內(nèi)單獨收集，直至實驗結(jié)束。在一些研究設(shè)計中，動物可能在試驗中期被處死，應(yīng)保留個體動物的尸體或靶器官進行分析，并收集血液用于分析血漿和全血濃度。當(dāng)使用放射性標(biāo)記化合物時，測試物質(zhì)的回收率最好為(100±10)％。如果放射性標(biāo)記的化合物不能在排泄物（糞便和/或尿液）或體內(nèi)充分回收，應(yīng)考慮呼出的空氣。如果有必要分離代謝物，可能需要進行提取和色譜分析（如高壓液相色譜、薄層色譜、氣液色譜），或者運用其他技術(shù)（如質(zhì)譜，核磁共振光譜）。

一份完整的毒代動力學(xué)研究報告可以包括以下信息：1）動物種類和來源、年齡、性別、環(huán)境條件、飲食；2）測試物質(zhì)和樣品純度、穩(wěn)定性、處方、給藥劑量；3）測試條件，包括給藥途徑；4）測定方法，包括提取、檢測和驗證；5）材料的整體回收率；6）列出每個時間點下的測試結(jié)果；7）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或良好的實驗室規(guī)范遵守聲明；8）結(jié)果討論及解釋；9）原始數(shù)據(jù)保存；10）保密協(xié)議；11）數(shù)據(jù)偏差說明。