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3月8日，EMA 發(fā)布了新的《藥品、活性物質(zhì)、輔料和內(nèi)包材滅菌指導(dǎo)原則》 。該指南將取代滅菌決策樹文件CPMP/QWP/054v98，為無(wú)菌產(chǎn)品選擇合適的滅菌方法提供了依據(jù)和指導(dǎo)。該指南解讀如下：

一般要求：

• 應(yīng)指定滅菌前的生物負(fù)荷控制標(biāo)準(zhǔn)。

• 應(yīng)規(guī)定組件和待灌裝溶液的生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素（如適用）的接受標(biāo)準(zhǔn)。

• 如果使用二級(jí)容器 (例如用于保持輸液袋或泡罩外部無(wú)菌的外袋), 應(yīng)說(shuō)明包裝過(guò)程, 包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估, 因?yàn)樗赡軙?huì)影響成品的無(wú)菌性;例如, 在內(nèi)包裝容器和二級(jí)容器之間殘留水分。應(yīng)提供關(guān)于何時(shí) (滅菌前或滅菌后) 進(jìn)行包裝步驟以及所采用的任何無(wú)菌技術(shù)的信息。工藝應(yīng)從微生物的角度加以證明。如果使用二級(jí)容器意味著需要對(duì)成品進(jìn)行額外的滅菌, 則應(yīng)在無(wú)菌保證和對(duì)成品質(zhì)量的任何潛在影響方面進(jìn)行論證。

蒸汽滅菌：

• 所有蒸汽滅菌工藝都要求最低殺滅力為 F0≥8分鐘, 最低工藝溫度為110°C。

• 如果使用F0作為監(jiān)測(cè)工藝殺滅力的額外控制, 則應(yīng)說(shuō)明 F0, 并由溫度傳感器測(cè)量的最低溫度來(lái)確定 F0。

• 成品溫度低于115°C的蒸汽滅菌保持階段是一種特殊情況, 應(yīng)進(jìn)行論證

• 如果 F0 的測(cè)定中包括低于110°C 的溫度 (在加熱和冷卻過(guò)程中), 則應(yīng)進(jìn)行論證。

• F0＜8可以作為無(wú)菌加工的終端熱處理，不應(yīng)作為不良無(wú)菌生產(chǎn)操作的補(bǔ)償。有沒(méi)有無(wú)菌加工終端熱處理在無(wú)菌工藝部分的要求是一樣的。

• 盡管使用過(guò)度殺滅，也應(yīng)定義滅菌前的生物負(fù)荷水平（≤100 CFU/100ml），對(duì)于蒸汽滅菌前的生物負(fù)荷水平要求如下：

• 對(duì)于F0＜8的工藝，要求待處理溶液的生物負(fù)荷≤0CFU/100ml

• 如所使用生物指示劑D值＜1.5min，應(yīng)對(duì)滅菌前生物負(fù)荷進(jìn)行鑒定，并確認(rèn)其耐熱性。應(yīng)論證滅菌階段開始和結(jié)束，即記錄F0的開始和結(jié)束

• 對(duì)于采用過(guò)殺的滅菌程序，需證明微生物下降12個(gè)log.

干熱滅菌：

• 對(duì)于腸外成品制劑, 在沒(méi)有進(jìn)一步理由的情況下, 最大生物負(fù)荷為 100 CFU/100 g 或 100 CFU/100 毫升。

• 對(duì)于非腸外給藥的活性物質(zhì)和成品, 最大生物負(fù)荷為 10 CFU/g或 10 CFU/ml。

• 在溫度大于220°C 的情況下，可將耐熱內(nèi)毒素的3個(gè)log下降值作為驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。

電離輻射滅菌：

• 要求吸收劑量≥25 kGy。其他劑量如經(jīng)論證和驗(yàn)證可實(shí)現(xiàn)sal≤10-6也可以。

氣體滅菌：

• 一般來(lái)說(shuō), 只有在沒(méi)有其他滅菌方法的情況下, 氣體滅菌才是可以接受的。

• 氣體滅菌可對(duì)材料表面進(jìn)行滅菌。它主要用于對(duì)包裝材料和設(shè)備進(jìn)行滅菌, 因此只包括在容器的決策樹中。

• 應(yīng)證明氣體清除過(guò)程的有效性

• 對(duì)多孔裝載 (如干粉) 進(jìn)行氣體滅菌是不可接受的,除非其他滅菌方法不可行, 并經(jīng)科學(xué)論證。

• 在氣體滅菌之前, 活性物質(zhì)或輔料應(yīng)在無(wú)菌條件下進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾和結(jié)晶, 以最大限度地減少微生物在晶體中的吸收和包裹。

• 參數(shù)放行對(duì)于氣體滅菌是不可接受的

• 對(duì)于環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮已知的殘留遺傳毒性雜質(zhì) (如環(huán)氧乙烷和鹵化乙烯醇)。應(yīng)根據(jù)ICH M7進(jìn)行評(píng)估。

• 在不適用 ICH M7限制的情況下, 環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)生的有毒氣體殘留限值

除菌過(guò)濾：

• 除菌過(guò)濾器的完整性應(yīng)在使用前通過(guò)測(cè)試進(jìn)行確認(rèn), 除非有明確的證明和驗(yàn)證, 并應(yīng)在使用后立即通過(guò)在線測(cè)試進(jìn)行確認(rèn)。

• 在大多數(shù)情況下, 過(guò)濾前生物負(fù)荷測(cè)試可以接受≤ 10 CFU/100 ml (總需氧菌計(jì)數(shù))。

• 在使用預(yù)過(guò)濾器的情況下，如果由于已知具有固有微生物污染的起始材料, 在預(yù)過(guò)濾前生物量限制高于 10 CFU/100 ml 可能是可以接受的。在這種情況下, 應(yīng)證明第一個(gè)過(guò)濾器能夠在最后一次過(guò)濾之前達(dá)到≤10CFU/100 ml 的生物負(fù)荷。

• 應(yīng)規(guī)定從溶液制備到除菌過(guò)濾之間的最長(zhǎng)時(shí)間

• 過(guò)濾時(shí)間超過(guò)24小時(shí)應(yīng)進(jìn)行論證

• 如果無(wú)菌過(guò)濾散裝溶液未在24小時(shí)內(nèi)灌入最終產(chǎn)品容器, 除非有正當(dāng)理由, 否則應(yīng)在灌裝前重新進(jìn)行除菌過(guò)濾。

• 保持時(shí)間應(yīng)進(jìn)行充分的論證。

吹灌封-無(wú)菌工藝：

• 在無(wú)菌處理產(chǎn)品使用吹灌封技術(shù)的情況下, 應(yīng)提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié), 以確認(rèn)所生產(chǎn)的容器是無(wú)菌的。驗(yàn)證應(yīng)使用具有適當(dāng)耐受性的生物指示劑, 證明容器表面的SAL≤10-6。

• 應(yīng)控制用于制造吹灌封容器的材料的生物負(fù)荷。

滅菌工藝選擇決策樹：

• 對(duì)于溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹：

• 非溶液劑型、半固體或干粉產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹：

• 指南較之上一版增加了容器滅菌工藝選擇的決策樹

指南將于2019年10月1日起生效。