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合成

進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，并制定預(yù)期目標(biāo)

Ø  合成路線文獻(xiàn)、專利綜述，評(píng)論各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)

Ø  選擇幾條合適的合成路線

Ø  自行設(shè)計(jì)合成路線

Ø  市場(chǎng)情況的簡(jiǎn)單調(diào)研，提出成本控制目標(biāo)以及研發(fā)周期

分析

調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)方法文獻(xiàn)

Ø  藥典、進(jìn)出口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)，提出內(nèi)控目標(biāo)

Ø  準(zhǔn)備相應(yīng)分析耗材

樣品提供

Ø  此階段無(wú)需提供任何樣品，如果有確定雜質(zhì)，可進(jìn)行市售雜質(zhì)的訂購(gòu)

合成

篩選合成路線，選擇工藝方法

Ø  實(shí)驗(yàn)對(duì)比不同合成路線的優(yōu)劣，特別關(guān)注可行性與雜質(zhì)控制

Ø  選定工藝路線，對(duì)樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證

Ø  盡量了解清楚雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與產(chǎn)生機(jī)理

Ø  初步選擇API的晶型

分析

開發(fā)分析方法

Ø  開發(fā)原料、關(guān)鍵物料、中間體、成品的分析檢驗(yàn)方法

Ø  開發(fā)穩(wěn)定、可信的中控方法

Ø  檢驗(yàn)合成開發(fā)中出現(xiàn)的雜質(zhì)

樣品提供

Ø  API：≥1.0g，純度不低于95%

Ø  分離、純化得到符合要求的樣品，送交分析部門保存，作為今后檢驗(yàn)的對(duì)照品使用

合成

工藝優(yōu)化，最終得到小試工藝

Ø  說(shuō)明工藝參數(shù)對(duì)于反應(yīng)的影響，并對(duì)每一步反應(yīng)的工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化

Ø  突出關(guān)鍵影響因素與關(guān)鍵控制點(diǎn)，找到最佳的反應(yīng)條件

Ø  優(yōu)化每一步反應(yīng)的后處理?xiàng)l件，提純過(guò)程必須去掉柱層析分析，只能采用洗滌、萃取、結(jié)晶等工業(yè)化可行的方法

Ø  主、副反應(yīng)機(jī)理的研究

Ø  雜質(zhì)的分離與合成，并特別說(shuō)明除雜原理

Ø  高毒性、基因毒性物質(zhì)的除雜原理

Ø  如果產(chǎn)物有手性，要特別說(shuō)明手性控制方法

Ø  如果產(chǎn)品有晶型問(wèn)題，要找到得到正確晶型的方法

分析

完善分析方法，開展初步的質(zhì)量研究工作

Ø  著手建立原料、關(guān)鍵物料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

Ø  建立手性物質(zhì)的分析方法

Ø  建立穩(wěn)定、可靠的晶型檢測(cè)方法

Ø  對(duì)于高毒性、基因毒性物質(zhì)，要建立穩(wěn)定可靠的檢測(cè)手段

Ø  完成原料、關(guān)鍵物料、中間體、成品的影響因素實(shí)驗(yàn)

Ø  著手研究成品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，特別是加速實(shí)驗(yàn)，找到合適的包裝方案

樣品提供

按要求提供中間體、成品、雜質(zhì)的對(duì)照品

Ø  API：提供連續(xù)三批的符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的API，每批不低于50g

Ø  中間體：提供每一步反應(yīng)的中間體，不低于20g

Ø  雜質(zhì)：分離、合成得到有關(guān)雜質(zhì)，每一種雜質(zhì)的量不低于0.10g

合成

連續(xù)三批穩(wěn)定的公斤級(jí)實(shí)驗(yàn)

Ø  按照要求完成公斤級(jí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

Ø  調(diào)整相應(yīng)工藝參數(shù)以適合公斤級(jí)甚至是工業(yè)生產(chǎn)的要求

Ø  如果工藝有較大變動(dòng)，要返回小試優(yōu)化階段，補(bǔ)充完成相應(yīng)內(nèi)容，調(diào)整好之后方才可以進(jìn)行下一次的公斤級(jí)實(shí)驗(yàn)

分析

有針對(duì)性的進(jìn)一步優(yōu)化分析方法并開展質(zhì)量研究

Ø  建立成熟的原料、關(guān)鍵物料、手性物質(zhì)、中間體、成品的檢測(cè)方法

Ø  建立穩(wěn)定可靠的中控檢測(cè)方法

Ø  繼續(xù)AIP的加速實(shí)驗(yàn)，明確影響因素和儲(chǔ)存條件

樣品提供

• API：連續(xù)三批符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，每批不低于500g