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在化學(xué)藥品分析方法開發(fā)工作中可以參考本文的一些內(nèi)容。

 

一、序

文章的版塊架構(gòu)借鑒了《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》的內(nèi)容，甚至很多文字表述都抄襲了其中一些語句，在此向《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組的老師們致敬，懇請原諒。

 

二、概述

保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控是藥品研發(fā)和評價應(yīng)遵循的基本原則，其中，對藥品進(jìn)行質(zhì)量控制是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)和前提。為達(dá)到控制質(zhì)量的目的，需要多角度、多層面來控制藥品質(zhì)量，也就是說要對藥物進(jìn)行多個項目測試，來全面考察藥品質(zhì)量。

在建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，如無可以參考的法定標(biāo)準(zhǔn)，就需要開發(fā)分析方法。如果藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑組分變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需要進(jìn)行再開發(fā)。為使測試結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，必須對所開發(fā)的分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行評估，以充分表明分析方法符合測試項目的目的和要求。

方法開發(fā)的目的是建立一個科學(xué)、合理的分析方法，能有效控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。從實(shí)質(zhì)上講，方法開發(fā)就是根據(jù)檢測項目的要求，結(jié)合物料本身的性質(zhì)、相關(guān)研究數(shù)據(jù)、指導(dǎo)原則、理論等，提出某種假設(shè)，經(jīng)過試驗研究該假設(shè)是否成立，以此確定方法的各項參數(shù)，以風(fēng)險管理對方法的各項參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的研究與評估，通過設(shè)計合理的試驗確認(rèn)所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求，并制定合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

分析方法開發(fā)過程需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿炞C，對高風(fēng)險因素進(jìn)行評估，證明所選擇參數(shù)的合理性，保障后期完整的正式方法驗證能順利完成。某些情況下，正式方法驗證完成后，才能確定分析方法的某些參數(shù)。

因此方法開發(fā)與驗證是一個互相滲透不可分割的整體，都是屬于完整的方法研究的一部分，二者之間并無明顯的界限。如果方法驗證失敗，則需要重新進(jìn)行方法開發(fā)，只有方法驗證完成，分析方法才最終確定。從這個意義上來說，方法驗證其實(shí)是方法開發(fā)的一部分。

本指導(dǎo)原則主要包括方法開發(fā)的一般原則、方法開發(fā)的具體內(nèi)容、方法再開發(fā)與對方法開發(fā)的評價等內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥品，化工產(chǎn)品、生物制品與中藥可以參考相關(guān)內(nèi)容。

 

三、方法開發(fā)的一般原則

 

1、統(tǒng)籌原則

啟動方法開發(fā)的實(shí)驗之前，應(yīng)當(dāng)充分研究物料性質(zhì)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料；應(yīng)當(dāng)在早期調(diào)查相關(guān)實(shí)驗室的設(shè)備與人員水平，建立的分析方法需與之相適應(yīng)，必要時在方法開發(fā)過程中進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗研究，減少分析方法在不同實(shí)驗室轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

 

2、兼顧原則

分析方法采用的技術(shù)與設(shè)備應(yīng)當(dāng)在通用性與先進(jìn)性二者之間進(jìn)行權(quán)衡，一般情況下應(yīng)當(dāng)采用通用的技術(shù)與設(shè)備確保分析方法的在其他實(shí)驗室的良好重現(xiàn)，在可獲得的情況下為了提高工作效率或質(zhì)量可以采用先進(jìn)的技術(shù)與設(shè)備。

 

3、證成原則

方法開發(fā)過程也是一個抉擇證成的過程，每一個與分析方法相關(guān)的決定均需要用理論說明或者數(shù)據(jù)證明該決定的合理性。

 

4、穩(wěn)健原則

建立的方法應(yīng)該有一定的穩(wěn)健性，不同實(shí)驗室、不同型號品牌的儀器設(shè)備、不同人員、一定范圍內(nèi)實(shí)驗參數(shù)的變化等條件的變動應(yīng)能輸出一致的結(jié)果。一般情況下，應(yīng)避免分析方法必須嚴(yán)格限制某些參數(shù)才能達(dá)成符合預(yù)期結(jié)果的情況。

 

四、方法開發(fā)的具體內(nèi)容

 

方法開發(fā)主要包括物料處理、實(shí)驗參數(shù)、系統(tǒng)適用性試驗、計算方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)等五個方面的選擇過程。由于分析方法具有各自的特點(diǎn)，并隨分析對象而變化，因此需要根據(jù)具體方法擬訂需要研究的內(nèi)容。下表列出分析項目與相應(yīng)的研究內(nèi)容可供參考。

 

表1  檢驗項目和研究內(nèi)容

注：“＋”為應(yīng)當(dāng)研究，“－”為不用研究，“±”為視情況決定。

 

1、物料處理

物料處理是指供試品、對照品等檢測過程中涉及的物料的處理方式的研究，包括稀釋劑、物料用量、供試品濃度、對照品濃度、操作方法等參數(shù)的選擇。

 

方法開發(fā)過程中應(yīng)當(dāng)對檢測過程中的物料處理方式進(jìn)行系統(tǒng)的研究與評估，對物料處理的各個參數(shù)作出科學(xué)合理的選擇。

 

1.1  稀釋劑

分析方法中的稀釋劑是指當(dāng)其與物料混合時，能夠改變物料形態(tài)，使之滿足相關(guān)檢測的要求。稀釋劑可以是溶劑、溶液、固體粉末等。

稀釋劑應(yīng)當(dāng)能與相關(guān)物料良好混合，例如液體稀釋劑與物料形成溶液，應(yīng)當(dāng)具有一定的溶解性；稀釋劑應(yīng)當(dāng)在分析方法中具有惰性，或?qū)Ψ治鼋Y(jié)果的影響較小，可以用空白試驗消除；物料在稀釋劑中應(yīng)當(dāng)在一定合理的時間內(nèi)穩(wěn)定。

 

1.2   物料用量

藥品檢測是以樣本的檢測結(jié)果評估總體的特定屬性，需要對所取的樣本是否能夠代表總體的風(fēng)險進(jìn)行評估，因此應(yīng)當(dāng)對物料的取樣方式和用量進(jìn)行研究，說明或者證明在特定檢測項下所取樣本能夠代表總體。

 

1.3   供試品、對照品濃度

檢測結(jié)果需要有較為明顯的響應(yīng)足以讓分析人員作出判斷，因此供試品、對照品應(yīng)當(dāng)由適宜的濃度，在檢測過程中產(chǎn)生適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)。在制定供試品、對照品濃度時應(yīng)當(dāng)根據(jù)可接受標(biāo)準(zhǔn)、儀器設(shè)備、系統(tǒng)適用性試驗、計算方法等相關(guān)內(nèi)容的約束綜合考慮。例如有關(guān)物質(zhì)的供試品濃度研究過程中，除了使方法的靈敏度、各組分的分離度等符合要求外，還需要滿足計算方法的要求；如為面積歸一化法則需要證明供試品濃度的響應(yīng)者在線性范圍內(nèi)。

 

1.4   操作方法

對于物流處理的操作方法，需要評估對檢測結(jié)果產(chǎn)生的風(fēng)險。例如溶解操作溶液均一性對檢測結(jié)果的影響；分層萃取對準(zhǔn)確度的影響等。

 

2、實(shí)驗參數(shù)

各項實(shí)驗參數(shù)的選擇應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的研究，科學(xué)合理的說明抉擇過程?？梢允褂蔑L(fēng)險管理的方式進(jìn)行相應(yīng)研究，詳細(xì)研究高風(fēng)險參數(shù)，制定相應(yīng)的應(yīng)對策略。

以液相色譜法為例，流動相、色譜柱、進(jìn)樣體積、流速、洗脫程序、柱溫、波長等參數(shù)的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)理論、經(jīng)驗等進(jìn)行風(fēng)險評估與應(yīng)對，必要時以試驗數(shù)據(jù)證明應(yīng)對策略的合理性。如波長對檢測結(jié)果的風(fēng)險非常高，合理的波長選擇能夠降低該風(fēng)險，波長選擇的風(fēng)險是否可接受，可以用線性、重復(fù)性等研究數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。

 

3、系統(tǒng)適用性試驗

分析方法的整個系統(tǒng)中包含的樣品、設(shè)備等內(nèi)容可能與方法開發(fā)驗證期間有差異，而這種差異在進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究期間確認(rèn)為高風(fēng)險因素，可能會造成檢測結(jié)果的嚴(yán)重偏離，則應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的試驗以區(qū)分該差異。

 

4、計算方法

分析方法中的計算方法需要與物料處理、實(shí)驗參數(shù)等其他內(nèi)容相適應(yīng)，必要時用實(shí)驗數(shù)據(jù)確認(rèn)擬訂的計算方法是否適用。例如面積歸一化法計算有關(guān)物質(zhì)的結(jié)果，供試品濃度的響應(yīng)值應(yīng)在線性范圍內(nèi)；如擬采用加校正因子的自身對照法計算有關(guān)物質(zhì)的結(jié)果，需證明各已知雜質(zhì)的校正因子均在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。

 

5、可接受標(biāo)準(zhǔn)

藥品相關(guān)檢測項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)主要從安全、質(zhì)量可控兩個角度考慮。

與安全相關(guān)檢測項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)、微生物限度等，新藥應(yīng)當(dāng)從動物試驗與臨床試驗的相關(guān)安全數(shù)據(jù)或參考相關(guān)指導(dǎo)原則說明制定限度的合理性；仿制藥應(yīng)當(dāng)通過與參比制劑的質(zhì)量對比或參考相關(guān)指導(dǎo)原則確認(rèn)相關(guān)限度的合理性，如雜質(zhì)水平低于或與參比制劑相當(dāng)。

其他檢測項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)如水分、熔點(diǎn)、比旋度、含量測定等，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際可能達(dá)到的質(zhì)量水平制定合理的限度。

 

五、方法再開發(fā)

在某些情況下，如原料藥合成工藝改變、制劑處方改變、獲得新的雜質(zhì)對照品等，均有必要對分析方法進(jìn)行再開發(fā)，以確認(rèn)之前制訂的分析方法的各項參數(shù)依然符合檢測的需要。

事實(shí)上，藥物研發(fā)中上述情況較為常見，分析方法再開發(fā)是一個反復(fù)和持續(xù)的過程。如在原料藥工藝研究過程中，合成工藝反復(fù)調(diào)整，如果每次調(diào)整都需要開發(fā)新的分析方法并不現(xiàn)實(shí)，因此方法再開發(fā)是對發(fā)生改變的內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險評估，根據(jù)風(fēng)險的大小進(jìn)行相應(yīng)的研究。如獲得新的雜質(zhì)對照品的有關(guān)物質(zhì)分析方法再開發(fā)，只需按照既定的方法檢測，確認(rèn)與其他組分達(dá)成良好分離、響應(yīng)值在適當(dāng)?shù)姆秶纯伞?/span>

 

六、對方法開發(fā)的評價

對于方法開發(fā)，有以下幾個方面需要關(guān)注。

 

1、有關(guān)方法開發(fā)的一般考慮

方法開發(fā)的過程中應(yīng)當(dāng)充分評估各種潛在的風(fēng)險，將風(fēng)險的應(yīng)當(dāng)前移至方法開發(fā)階段，減少后期出現(xiàn)問題的可能性。如為減少或避免方法轉(zhuǎn)移失敗的風(fēng)險，在方法開發(fā)實(shí)施過程中，就應(yīng)當(dāng)評估方法轉(zhuǎn)入實(shí)驗室的人員、設(shè)備等情況，綜合制定相應(yīng)研究策略。如有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)早期缺少雜質(zhì)對照品，為減少色譜條件不相適應(yīng)的風(fēng)險，應(yīng)在早期詳細(xì)評估與預(yù)測可能存在的雜質(zhì)類型與性質(zhì)，并為此留出適當(dāng)?shù)膬涞取?/span>

方法開發(fā)過程需要與其他研究部門良好互動，如原料藥工藝發(fā)生改變，有關(guān)物質(zhì)分析方法的再開發(fā)應(yīng)當(dāng)根據(jù)合成人員對工藝變化對應(yīng)的雜質(zhì)譜變化的評估結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的研究，如認(rèn)為雜質(zhì)譜發(fā)生變化的風(fēng)險非常小，則無需調(diào)整有關(guān)物質(zhì)分析方法。

負(fù)責(zé)方法開發(fā)的分析人員需要具有較為廣泛的基礎(chǔ)相關(guān)理論知識，能夠根據(jù)樣品性質(zhì)、檢測的目的等初步選擇合理的檢測方法，在各種內(nèi)容的研究過程中能夠根據(jù)理論知識選擇合理的研究方向，避免產(chǎn)生一些理論中已經(jīng)排除的錯誤。如分析人員了解液相色譜中的溶劑效應(yīng)的概念，就能在稀釋劑選擇的過程中避免因稀釋劑選擇不當(dāng)而導(dǎo)致異常的檢測結(jié)果。

 

2、方法開發(fā)的整體性與系統(tǒng)性

方法開發(fā)的物料處理、實(shí)驗參數(shù)、系統(tǒng)適用性試驗、計算方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)等五個方面內(nèi)容之間相互關(guān)聯(lián)，是一個整體，因此在方法開發(fā)過程中，應(yīng)當(dāng)每個參數(shù)的選擇過程應(yīng)整體地進(jìn)行評價其合理性。如某基因毒性雜質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)為ppm級，有可能就約束了實(shí)驗參數(shù)中檢測儀器的選擇，可能只能選擇質(zhì)譜檢測器；限度決定供試品濃度可能非常高，又約束了計算方法，如不能選擇面積歸一化法等；高供試品濃度也對稀釋劑的選擇提出了要求。

方法開發(fā)的檢測項目之間也存在較多的關(guān)聯(lián)，可以相互補(bǔ)充。如有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)某個特定雜質(zhì)性質(zhì)與其他組分相差極大，難以在一個條件下將其與其他組分完成分析檢測，可以單獨(dú)再建立一個分析方法檢測該特定雜質(zhì)。

 

3、方法開發(fā)的復(fù)雜性

方法開發(fā)過程中，實(shí)際情況較為復(fù)雜，應(yīng)當(dāng)具體情況具體分析，不提倡教條地應(yīng)用本指導(dǎo)原則。此外，越來越多的新技術(shù)與新設(shè)備不斷被應(yīng)用于質(zhì)量控制中，對于這些新技術(shù)與新設(shè)備如何應(yīng)用于分析方法的開發(fā)應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行判斷，不能照搬本指導(dǎo)原則。

 

參考文獻(xiàn)

《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》

《ICHQ2》