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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-04-15 14:17
本文通過梳理數(shù)據(jù)核查全過程，列出 GMP 核查中數(shù)據(jù)完整性檢查要點(diǎn)內(nèi)容，包括：基本原則、數(shù)據(jù)記錄（紙質(zhì)、圖譜或電子記錄）、審計(jì)跟蹤、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢查4個要點(diǎn)。并附上具體問題和小結(jié)，以供讀者閱讀討論。
數(shù)據(jù)完整性（data integrity）：是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實(shí)的狀態(tài)。
–并不是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)實(shí)施后才出現(xiàn)的
–適用于電子數(shù)據(jù)和手工（紙質(zhì)）數(shù)據(jù)
–企業(yè)應(yīng)當(dāng)處于一種基于數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)的可接受控制狀態(tài)數(shù)據(jù)的屬性
A（attributable）—可溯源
L（legible）—清晰
C（contemporaneous）—同步
O（original or true copy）—原始或真實(shí)復(fù)制
A（accurate）—準(zhǔn)確
1.數(shù)據(jù)定義
人工觀察填寫的紙質(zhì)記錄
儀器、設(shè)備通過復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的圖譜或電子記錄
2.紙質(zhì)記錄
對文件和記錄版本（變更）進(jìn)行控制
對原始空白記錄進(jìn)行控制
對空白記錄的發(fā)放進(jìn)行控制
對已填寫記錄的修改進(jìn)行控制
3.圖譜或電子記錄
電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)采用紙質(zhì)或PDF格式保存應(yīng)當(dāng)顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以包括所有原始數(shù)據(jù)信息、相關(guān)審計(jì)跟蹤和結(jié)果文件、每一分析運(yùn)行過程中軟件/系統(tǒng)設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)
一個給定的原始數(shù)據(jù)系列重建所需的所有數(shù)據(jù)處理運(yùn)行情況（包括方法和審計(jì)跟蹤），經(jīng)過確認(rèn)的復(fù)本。
一旦打印或轉(zhuǎn)換成靜態(tài)PDF，圖譜記錄則失去了其被再處理的能力，不能對基線或隱藏區(qū)域進(jìn)行更詳細(xì)的審核或檢查。
以數(shù)據(jù)庫格式存在的動態(tài)電子記錄則可以進(jìn)行追蹤、趨勢分析和查詢、查看隱藏區(qū)域，放大基線以將積分情況查看的更清楚。
數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤（audit trial）：是一系列有關(guān)計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數(shù)據(jù)追蹤到有關(guān)的記錄、報(bào)告或事件，或從記錄、報(bào)告、事件追溯到原始數(shù)據(jù)。
如果計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用于電子捕獲、處理、報(bào)告或存貯原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)能保持提供全面審計(jì)追蹤的保存，能夠顯示對數(shù)據(jù)進(jìn)行的所有更改。但不需要包括每個系統(tǒng)活動（例如，用戶登錄/退出，鍵盤敲擊等）。
通過對經(jīng)過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的系統(tǒng)報(bào)告進(jìn)行審核來達(dá)到目的。
對數(shù)據(jù)的所有更改，應(yīng)可以顯示做這些更改的人，更改均應(yīng)有時(shí)間記錄，并給出理由。用戶不應(yīng)具備修訂或關(guān)閉審計(jì)追蹤的能力。
Q：必須是商業(yè)電子管理系統(tǒng)嗎？
A：只要能夠達(dá)到 GMP 的要求，紙質(zhì)追蹤和半紙質(zhì)半電子系統(tǒng)也能被接受。
–計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)記錄輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員身份。
–只有經(jīng)授權(quán)人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。
–每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由。
–人工輸入關(guān)鍵數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)復(fù)核輸入記錄以確保其準(zhǔn)確性。
–對于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的情況，應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。
–以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：
（一）為滿足質(zhì)量審計(jì)的目的，存儲的電子數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能夠打印成清晰易懂的文件。
（二）必須采用物理或者電子方法保證數(shù)據(jù)的安全，以防止故意或意外的損害。日常運(yùn)行維護(hù)和系統(tǒng)發(fā)生變更（如計(jì)算機(jī)設(shè)備或其程序）時(shí)，應(yīng)當(dāng)檢查所存儲數(shù)據(jù)的可訪問性及數(shù)據(jù)完整性。
（三）應(yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，定期對數(shù)據(jù)備份，以保護(hù)存儲的數(shù)據(jù)供將來調(diào)用。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)儲存在另一個單獨(dú)的、安全的地點(diǎn)，保存時(shí)間應(yīng)當(dāng)至少滿足本規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存時(shí)限的要求。
1.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的用戶管理
進(jìn)入權(quán)限，保證人員只具有與完成其工作職責(zé)相當(dāng)?shù)牟僮鳈?quán)限。不能所有人都采用相同的登錄名和密碼。
企業(yè)必須可以證明賦予給個人的登錄層級，保證可以獲得關(guān)于用戶進(jìn)入級別的歷史信息。
2.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的系統(tǒng)管理員
系統(tǒng)管理員是最高層級，用以分配每個系統(tǒng)使用者的層級和權(quán)限。
系統(tǒng)管理員越少越好。系統(tǒng)使用者不能使用系統(tǒng)管理員帳號。
系統(tǒng)管理員的權(quán)力包括：數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫修正或系統(tǒng)參數(shù)更改
數(shù)據(jù)利益相關(guān)方（系統(tǒng)使用者）包括數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、使用、審核或批準(zhǔn)。
系統(tǒng)管理員實(shí)施的變更必須可以由質(zhì)量體系覆蓋，并在質(zhì)量體系內(nèi)進(jìn)行批準(zhǔn)。
3.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)符合藥品 GMP 附錄要求，并根據(jù)其既定用途進(jìn)行驗(yàn)證；
不接受供應(yīng)商提供的獨(dú)立于系統(tǒng)參數(shù)和既定用途以外的驗(yàn)證數(shù)據(jù)；
脫離了既定工藝或終端用戶IT硬件設(shè)施，供應(yīng)商的測試可能僅局限于功能確認(rèn)，可能不能達(dá)到性能確認(rèn)的要求。
1.數(shù)據(jù)完整性歷次檢查問題主要集中以下幾點(diǎn)：
不能追蹤原始數(shù)據(jù)——真實(shí)性存疑。
數(shù)據(jù)安全性不足，不能采取有效措施確保未經(jīng)授權(quán)人員對生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)記錄進(jìn)行變更或刪除，不開啟。
不能確保所保存的實(shí)驗(yàn)室記錄包括所有的原始試驗(yàn)記錄。
某設(shè)備操作需要通過人機(jī)界面登入 PLC，但該車間有多個操作員均可登入，所有操作人員使用系統(tǒng)管理員用戶名和密碼登錄。
多次進(jìn)行樣品“試針”測試、忽略部分檢驗(yàn)結(jié)果，例如：某產(chǎn)品正式放行數(shù)據(jù)未知雜質(zhì)報(bào)告為符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是色譜數(shù)據(jù)顯示該批有進(jìn)針數(shù)據(jù)的未知雜質(zhì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。某批片劑穩(wěn)定性試驗(yàn)正式HPLC雜質(zhì)數(shù)據(jù)只包括了多次測試中最好的結(jié)果。
公司未能對計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，不能保證只有經(jīng)過授權(quán)的人才能對生產(chǎn)工藝參數(shù)和檢測記錄或其它記錄進(jìn)行修改。
未能防止無授權(quán)人員進(jìn)入或更改數(shù)據(jù)，未能提供足夠的控制方法來防止數(shù)據(jù)被刪除或遺漏。
檢查電子記錄表明，企業(yè)在雜質(zhì)檢測中進(jìn)行了手動改變積分參數(shù)的活動，但沒有相應(yīng)的說明；經(jīng)常進(jìn)行手動積分，但未形成書面程序。
2.工藝驗(yàn)證的樣品存在真實(shí)性問題
發(fā)文要求重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證
復(fù)核檢查發(fā)現(xiàn)：存放于倉庫的樣品外觀、顏色異常
現(xiàn)場檢驗(yàn)：耐酸力、溶出度、含量不合格
核實(shí)：摻入其他樣品頂替工藝驗(yàn)證樣品
3.修改 HPLC/UV 工作站的系統(tǒng)時(shí)間
將 HPLC/UV 的電腦時(shí)間修改到穩(wěn)定性考察的日期，進(jìn)行測定
電腦時(shí)間多次更改，甚至出現(xiàn) 9 月某日的操作記錄
補(bǔ)寫相關(guān)儀器使用記錄，補(bǔ)寫的使用時(shí)間與實(shí)際不符
4.UV工作站電腦不在現(xiàn)場
存有重要數(shù)據(jù)（含量，溶出度），包括工藝驗(yàn)證批、動態(tài)生產(chǎn)批成品檢驗(yàn)，和部分穩(wěn)定性考察
稱電腦一個月前損壞
未能提供備份的電子數(shù)據(jù)
5.現(xiàn)場無法提供原始批生產(chǎn)記錄
藥審中心發(fā)補(bǔ)后，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
企業(yè)生產(chǎn)三批樣品，采用新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性考察
現(xiàn)場檢查期間，無法提供該三批樣品的原始生產(chǎn)記錄
員工根據(jù)原輔料出庫記錄等，現(xiàn)場回憶書寫記錄
基于風(fēng)險(xiǎn)，判斷重點(diǎn)
深入調(diào)查，不蜻蜓點(diǎn)水
有疑問的數(shù)據(jù)一定要證實(shí)客觀真實(shí)性
追蹤最原始的數(shù)據(jù)
QC 實(shí)驗(yàn)室，尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)
物料發(fā)放流轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)
各項(xiàng)記錄的發(fā)放和填寫
企業(yè)質(zhì)量管理體系對數(shù)據(jù)完整性的覆蓋
數(shù)據(jù)完整性直接表現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平
來源：AnyTesting
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