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玻璃是傳統(tǒng)的藥用包裝材料，其在輸液瓶上的應(yīng)用已有百年的歷史。藥用玻璃包裝容器有可能影響藥品質(zhì)量，選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器，避免因藥用包裝容器可能導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)是研究過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的方面。近年來(lái)，玻璃與注射液的相容性研究逐漸引起了公眾的關(guān)注，本文對(duì)相關(guān)的法規(guī)進(jìn)行了提煉以及對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，期望對(duì)大家有所幫助。

 

藥用玻璃容器分類(lèi)

 

目前用于包裝注射液的玻璃按照包裝形式分類(lèi)主要有輸液瓶、安瓿、西林瓶、筆式注射器玻璃套筒、卡式瓶等。按照容器的制備工藝分類(lèi)又可分為管制玻璃容器和模制玻璃容器。管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。而按照玻璃材質(zhì)或者耐水性能進(jìn)行分類(lèi)，國(guó)內(nèi)按照表1進(jìn)行分類(lèi)；國(guó)外按照表2進(jìn)行分類(lèi)。

 

表1 中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃的分類(lèi)情況

 

表2 美國(guó)、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類(lèi)

 

 

Ⅰ型玻璃：也稱(chēng)中性玻璃，因其本身的化學(xué)穩(wěn)定性而具有較高的耐水性。Ⅱ型玻璃：通常指經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)谋砻嫣幚矶玫降妮^高耐水性的鈉鈣玻璃。Ⅲ型玻璃：通常指具有中等耐水性的鈉鈣玻璃。

 

影響玻璃質(zhì)量的因素

 

玻璃內(nèi)表面受到各種因素的影響而產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題，可能涉及到的影響因素如表3。

 

表3 影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素

 

 

玻璃包裝容器可能出現(xiàn)的問(wèn)題

 

溶液澄清度與顏色、可見(jiàn)異物、不溶性微粒

 

包裝容器由于清洗和高溫滅菌等工藝，或者藥液和處方等因素對(duì)玻璃材質(zhì)造成侵蝕導(dǎo)致溶液澄清度與顏色、可見(jiàn)異物、不溶性微粒等問(wèn)題。澄明度指的是液體的清澈程度，檢查的是可見(jiàn)異物和可見(jiàn)渾濁物。而可見(jiàn)異物和不溶性微粒有區(qū)別，可見(jiàn)異物和微粒均為存在于注射液中的非有效的不溶性物質(zhì)。主要有以下區(qū)別①可見(jiàn)異物為肉眼可見(jiàn)，微粒還包括肉眼不可見(jiàn)的細(xì)小微粒;②檢查方法不同:可見(jiàn)異物可以通過(guò)肉眼或設(shè)備檢查，但微粒只能借助儀器進(jìn)行檢查;③檢查對(duì)象不同:可見(jiàn)異物是所有注射劑都必須進(jìn)行檢查，微粒主要是針對(duì)靜脈用注射劑;④前提條件:微粒檢查對(duì)象首先必須是可見(jiàn)異物檢查合格的產(chǎn)品;⑤粒徑不同:可見(jiàn)異物是＞50 μm的顆粒，微粒是＞10 μm 的顆粒?？梢?jiàn)異物采用通常采用燈檢法檢查。而在進(jìn)行不溶性微?？疾鞎r(shí)，可參考中國(guó)藥典附錄IXC進(jìn)行檢查。因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測(cè)定。

 

脫片

 

玻璃的脫片，就是通常說(shuō)的懸浮在藥液中的閃光薄片，其原因是玻璃受到了侵蝕作用，藥物與玻璃接觸，在兩者界面發(fā)生了一定的反應(yīng)，形成了難溶性的硅酸鹽類(lèi)物質(zhì)，最后在內(nèi)部應(yīng)力或熱膨脹的作用下，從玻璃表面剝離下來(lái)，形成所謂的脫片。酸性、堿性、中性、鹽等介質(zhì)都可能對(duì)玻璃發(fā)生侵蝕作用。一般認(rèn)為，在酸性及中性介質(zhì)中，侵蝕是以介質(zhì)與玻璃之間的離子交換為代表性的反應(yīng)；而另一形式的侵蝕反應(yīng)（主要發(fā)生在堿性溶液中）的特點(diǎn)是玻璃網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的解聚。玻璃的脫片對(duì)注射液質(zhì)量的影響是顯而易見(jiàn)的，它會(huì)影響藥液的澄明度、可見(jiàn)異物等相關(guān)性能。例如。碳酸氫鈉注射液、氨茶堿注射液等pH值較高的藥品在采用低硼硅玻璃安瓿包裝進(jìn)行相容性研究時(shí)會(huì)出現(xiàn)脫片。

 

表4 加速脫片的介質(zhì)和條件

（USP<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南）

 

 

吸附

 

此外，某些藥物在玻璃輸液瓶中會(huì)發(fā)生吸附現(xiàn)象，特別是對(duì)于生物制劑，該問(wèn)題可能更為嚴(yán)重。吸附會(huì)影響藥物的含量，降低藥品的藥效。例如一些研究表明玻璃輸液瓶可對(duì)胰島素產(chǎn)生一定的吸附作用，試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)胰島素溶液pH為5時(shí)，吸附作用最大，吸附率約為30%；并發(fā)現(xiàn)隨著pH值增大（pH>5），對(duì)胰島素的吸附逐漸減小。

 

pH值改變

 

藥品包裝材料可能影響藥液的pH，在制備過(guò)程或者儲(chǔ)存過(guò)程中導(dǎo)致藥品pH的改變。在具體案例分析時(shí)，首先應(yīng)該確定是否由于玻璃材料引起，因?yàn)楦鞣N工藝步驟或者橡膠塞等都有可能影響藥液的pH，其次應(yīng)該查找影響pH變化的原因，進(jìn)而針對(duì)性的更換包材種類(lèi)或者廠家。例如，部分研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些廠家生產(chǎn)的玻璃輸液瓶灌裝氯化鈉注射液后經(jīng)過(guò)滅菌周期，氯化鈉注射液的pH值由5.5上升到7.8，但對(duì)于其他廠家生產(chǎn)的玻璃瓶卻沒(méi)有出現(xiàn)pH值明顯升高的情況。

 

重金屬離子溶出

 

玻璃包裝容器中組分多為無(wú)機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見(jiàn)元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對(duì)所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評(píng)估，主要參考ICH3Q的元素雜質(zhì)的相關(guān)規(guī)定，如表5。

 

表5 玻璃容器中常用金屬元素

的每日允許攝入量（注射途徑）

 

 

玻璃材料相容性步驟

 

為了確保玻璃包裝容器對(duì)藥物安全性，需要進(jìn)行藥物和包裝材料的相容性研究。相容性研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括包裝容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝容器的影響，主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類(lèi)型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估；3）對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)，預(yù)測(cè)玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其他問(wèn)題；4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；5）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，安全性評(píng)估和/或研究；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹(shù)見(jiàn)圖1。

 

圖1 玻璃容器相容性研究決策樹(shù)

 

 

結(jié)  語(yǔ)

 

包裝材料對(duì)藥物的影響受到制劑工作者越來(lái)越廣泛的關(guān)注，也是制劑處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要特別注意的地方。玻璃包裝容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響，可能來(lái)自玻璃材質(zhì)和藥品等多個(gè)方面，實(shí)際工作中遇到的很多問(wèn)題其實(shí)需要跨學(xué)科的知識(shí)，所以我們除了對(duì)法規(guī)和藥品本身進(jìn)行研究和理解，同時(shí)加深對(duì)玻璃材料理化特性的理解，才能在出現(xiàn)問(wèn)題前有效的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。本文主要對(duì)法規(guī)的要求和文獻(xiàn)進(jìn)行了提煉和總結(jié)，可能有遺漏之處，請(qǐng)大家批評(píng)指正。

 

參考文獻(xiàn)

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3.王立江, 蘇學(xué)軍, 王文剛,等. 注射液中不溶性微粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)變革和微粒防控技術(shù)[J]. 河北醫(yī)藥, 2018(4).

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7.藥典ChP2015