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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-04-22 09:57
IVDR將于2022年5月26日強(qiáng)制執(zhí)行，很多體外診斷試劑廠商覺得時(shí)間還早，法規(guī)狗卻深深覺得已經(jīng)不早了，因?yàn)橄啾容^MDR對于醫(yī)療器械企業(yè)的影響，IVDR對于體外診斷試劑的廠商影響更大。為什么呢?
IVDD時(shí)代只有20%左右的體外診斷試劑是需要公告機(jī)構(gòu)發(fā)證的，還有80%企業(yè)可以自我聲明。到了IVDR這兩個(gè)比例會(huì)倒過來，也就是80%左右的體外診斷試劑需要公告機(jī)構(gòu)發(fā)證，20%左右企業(yè)自我聲明。
舉個(gè)例子，腫瘤標(biāo)志物CA19-9檢測的試劑盒，在IVDD法規(guī)下是自我聲明，到了IVDR就需要公告機(jī)構(gòu)發(fā)證。既然影響這么大，體外診斷試劑的廠商又該如何應(yīng)對呢？法規(guī)狗認(rèn)為應(yīng)從以下8個(gè)問題入手，分別是分類，標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)有效性，分析性能，臨床性能，上市后性能跟蹤，UDI和公告機(jī)構(gòu)。
IVDD將體外診斷醫(yī)療器械分為三類：List A、List B、自我檢測(Self-test)和其它(others)。
其中，List A包含：1）血型分型試劑（用于確定ABO系統(tǒng)和rhesus（C,c,D,E,e）anti-Kell系統(tǒng)）；2）艾滋病（含HIV1/2）、人體T細(xì)胞白血病病毒（含HTLV I/II）、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎的診斷試劑。
List B包含：1）血型分型試劑（（anti-Duffy和anti-Kidd系統(tǒng)）；2）抗紅細(xì)胞不規(guī)則抗體檢測試劑；3）傳染病類（風(fēng)疹、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、衣原體）診斷試劑；4）腫瘤標(biāo)志物類（前列腺特異抗原）診斷試劑；5）21三體綜合征檢測試劑、苯丙酮尿癥診斷試劑；6)HLA組織類別（DR/A/B）檢測試劑；7）自我診斷血糖檢測試劑。
IVDR參照GHTF的分類思路按照風(fēng)險(xiǎn)等級將IVD產(chǎn)品分為4類：Class A（風(fēng)險(xiǎn)最低）、Class B、Class C和Class D（風(fēng)險(xiǎn)最高），涉及血型分型、血液或組織相容性、傳染性疾病、腫瘤篩查、伴隨診斷、基因檢測、先天性疾病篩查、自我檢測、IVD分析儀器等細(xì)分領(lǐng)域；并根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和被測量的分析物制定了7條分類規(guī)則，相比于舊版IVDD，大大擴(kuò)充了產(chǎn)品的分類范圍。如果產(chǎn)品符合多條分類規(guī)則，則按照“就高不就低”的原則進(jìn)行分類。
IVDD法規(guī)規(guī)定List A試劑，List B試劑及自我測試的試劑需要由公告機(jī)構(gòu)發(fā)證。IVDR法規(guī)規(guī)定B,C,D類的體外診斷試劑都需要由公告機(jī)構(gòu)發(fā)證。這就回應(yīng)了引子里說的80/20的事情。
所以體外診斷試劑的廠商應(yīng)先搞清楚自己的產(chǎn)品在IVDR的分類，如果不是A，就需要和公告機(jī)構(gòu)盡早取得聯(lián)系了。
在做體外診斷試劑的CE認(rèn)證時(shí)我們首先要意識(shí)到歐盟和國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的差異，我們都知道歐盟有自己的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，如果你抱著GB和YY可能是不夠的。舉個(gè)例子:
法規(guī)狗有看過一些國內(nèi)的體外診斷試劑的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，舉個(gè)例子來說《C-肽測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中有提到空白限，在該原則中有提到空白限是這樣做的:
空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準(zhǔn)品（或校準(zhǔn)品稀釋液）進(jìn)行至少20 次重復(fù)檢測，計(jì)算所得信號值均值和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），將（X +2SD）帶入劑量—反應(yīng)曲線，計(jì)算出的濃度 值即為空白限。
這個(gè)空白限法規(guī)狗理解為是檢測限。如果C-肽測定試劑盒要去做CE認(rèn)證，你會(huì)發(fā)現(xiàn)CE對于檢測限的要求更高，檢測限可以衍生出三個(gè):
LOB: Limit of blank, 這個(gè)就是上述原則中提到的空白限。
LOD: Limit of detection, measured quantity value, obtained by a given measurement procedure, for which the probability of falsely claiming the absence of a measurand in a material is β, given a probability α of falsely claiming its presense.( 通過給定的測量程序獲得的測量量值，在該測量值下，錯(cuò)誤地宣稱不含分析物(實(shí)際上有分析物)的概率為β，錯(cuò)誤地宣稱含分析物(實(shí)際上不含分析物)的概率為α) 。
LOQ: Limit of quantitation，Lowest amount of a measurand in a material that can be quantitatively determined with stated accuracy. (材料中測量值的最低值，可以用所宣稱的準(zhǔn)確度定量確定)。
我相信看到這里大家一定是頭大了，就是一個(gè)檢測限扯出這么多問題。如果你按照cFDA的思路去做只有LOB看上去是符合要求了，但你再細(xì)看呢？它就做了20次重復(fù)，那為什么20次重復(fù)就夠了呢？這些問題你在做CE認(rèn)證的時(shí)候要基于科學(xué)依據(jù)去回答，而不是僅僅告訴審核員我就做了20次重復(fù)，要告訴它為什么，并且你的理由是站得住腳的。
所以廠商要基于自己的產(chǎn)品去查詢有哪些協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)是要滿足的。在這里法規(guī)狗提前通告一下，了解了你的產(chǎn)品要滿足的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)之后你發(fā)現(xiàn)這些協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)還會(huì)指向CLSI的標(biāo)準(zhǔn)，因此你還要把CLSI的標(biāo)準(zhǔn)找出來。
CLSI是美國【臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)】的英文縮寫，英文名為Clinical and Laboratory Standards Institute。CLSI前身是NCCLS【美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)】，英文名稱為National committee for clinical laboratory。
美國CLSI的抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)操作方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)，是國內(nèi)臨床細(xì)菌檢驗(yàn)遵循的標(biāo)準(zhǔn)。由于制訂該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)需要投入大量的人力、財(cái)力和物力，所以大多數(shù)國家包括中國都還沒有能力建立自己的標(biāo)準(zhǔn)而依賴CLSI的方法和標(biāo)準(zhǔn)。CLSI標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常更新，是否讓你想起了CE法規(guī)的State of the art的精神。
科學(xué)有效性( Scientific validity)是在IVDR中出現(xiàn)的新詞匯，到底是什么意思呢? 法規(guī)狗查詢了一下維基百科，定義是這樣的: Scientific validity is the applicability of a conclusion drawn in the context of a scientific experiment to the world at large. 翻譯一下: 科學(xué)有效性是指科學(xué)實(shí)驗(yàn)在全世界范圍內(nèi)得出的結(jié)論的適用性。
通俗一點(diǎn)說，廠商需要找大量的信息來證明試劑的檢測方法是科學(xué)合理的。那么要如何來說明這個(gè)問題呢? 法規(guī)狗認(rèn)為主要是要說明樣本中的分析物和某種疾病或者某種疾病的發(fā)展?fàn)顟B(tài)等等之間的關(guān)系是科學(xué)有效的。
舉個(gè)例子，對于糖化血紅蛋白HbA1c檢測的試劑盒而言, 你要證明糖化血紅蛋白H1bA1c和糖尿病之間的關(guān)系，換句話說通過檢測H1bA1c的含量來得知病人是否有潛在的得糖尿病的可能性是科學(xué)有效的。你可能會(huì)說這不是顯而易見的嘛，那就請你提供證據(jù)。
證據(jù)可以從哪里來呢? 在IVDR的法規(guī)中也提到了證據(jù)主要來自于以下幾個(gè)方面:
針對于同一分析物或者標(biāo)志物的科學(xué)合理性的相關(guān)信息(你就理解為如果你之前準(zhǔn)備了這個(gè)資料，下一次類似產(chǎn)品要準(zhǔn)備可以參考之前的資料)
科學(xué)文獻(xiàn)
專家意見
研究結(jié)果(Results from proof of concept studies)
臨床性能研究結(jié)果
可以看出后續(xù)為了證明科學(xué)有效性，至少要查詢大量的文獻(xiàn)。基于法規(guī)狗的經(jīng)驗(yàn)，查文獻(xiàn)絕對是一門技術(shù)活。
IVDR附錄I的9.1(a)有提到分析性能的要求，主要要考慮以下分析性能指標(biāo):
測量的準(zhǔn)確度( Accuracy of measurement)
測量的正確度(Trueness of measurement)
測量的精密度(Precision of measurement)
法規(guī)狗經(jīng)常用打靶的例子來解釋準(zhǔn)確度和精密度，請見下圖:
正確度和準(zhǔn)確度是不同的，不同在哪里呢? 我們來看定義:
Accuracy(準(zhǔn)確度): Closeness of agreement between a test result and the accepted reference value. (EP17-A)
Trueness(正確度): The closeness of agreement between the average value obtained from a large series of test results and an accepted reference value; NOTE: The measure of trueness is usually expressed in terms of bias.
可以看出準(zhǔn)確度關(guān)注的是單次測量值，而正確度關(guān)注的是平均測量值。正確度會(huì)影響準(zhǔn)確度。
分析敏感性(Analytical sensitivity)就是我們平常講的檢測限，但是CE的檢測限的含義和國內(nèi)有較大不同
分析特異性(Analytical specificity)主要要評估干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)物質(zhì)對于檢測結(jié)果的影響，干擾物質(zhì)分為內(nèi)源性的和外源性的，內(nèi)源性的包括: 血紅蛋白，脂類，膽紅素等等。外源性只要指你吃進(jìn)去喝進(jìn)去的東西,比如: 藥品，酒精，食物等等。交叉反應(yīng)物質(zhì)主要是指: 和待測分析物類似的蛋白，或者待測分析物的代謝產(chǎn)物等等。
線性范圍及可測量范圍
臨界值(Cut-off value)
有兩點(diǎn)要提起注意: 1，在進(jìn)行分析性能評估之前先要做方案；2, 定性體外診斷試劑和定量體外診斷試劑分析性能評估的內(nèi)容會(huì)有很大不同。
IVDR附錄I的9.1(b)有提到體外診斷試劑主要要考慮以下臨床性能，主要包括:
敏感性(Sensitivity): 定性體外診斷試劑檢測結(jié)果是陽性的數(shù)量占金標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果是陽性數(shù)量的百分比。
特異性(Specificity): 定性體外診斷試劑檢測結(jié)果是陰性的數(shù)量占金標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果是陰性數(shù)量的百分比。
陽性預(yù)測值(Positive predictive value, PPV)是指篩檢試驗(yàn)檢出的全部陽性例數(shù)中，真正“有病”的例數(shù)（真陽性）所占的比例，反映篩檢試驗(yàn)結(jié)果陽性者患目標(biāo)疾病的可能性。
陰性預(yù)測值(negative predictive value, NPV)指檢驗(yàn)結(jié)果為陰性的受試者中真正未患病的比例。診斷試驗(yàn)的預(yù)測值受到敏感度、特異度和受試者中患病率的影響。
陽性似然比（Positive likelihood ratio）是篩檢結(jié)果的真陽性率與假陽性率之比。說明篩檢試驗(yàn)正確判斷陽性的可能性是錯(cuò)誤判斷陽性可能性的倍數(shù)。比值越大，試驗(yàn)結(jié)果陽性時(shí)為真陽性的概率越大。
陰性似然比（Negative likelihood ratio）是篩檢結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。表示錯(cuò)誤判斷陰性的可能性是正確判斷陰性可能性的倍數(shù)。其比值越小，試驗(yàn)結(jié)果陰性時(shí)為真陰性的可能性越大。
上述六個(gè)指標(biāo)基本上是針對于定性的體外診斷試劑的，我們用一個(gè)例子來和各位解釋一下。
|
金標(biāo)準(zhǔn) |
總數(shù) |
|||
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陽性 |
陰性 |
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待評估試劑 |
陽性 |
真陽性(TP) |
假陽性(FP) |
TP+FP |
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陰性 |
假陰性(FN) |
真陰性(TN) |
FN+TN |
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總數(shù) |
TP+FN |
FP+TN |
N |
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預(yù)計(jì)敏感性（Sens）= 100X [TP/(TP+FN)]
預(yù)計(jì)特異性(Spec)= 100X[TN/(FP+TN)]
陽性預(yù)測值= 100X[TP/(TP+FP)]
陰性預(yù)測值= 100X[TN/(FN+TN)]
陽性似然比=Sens/(1-Spec)
陰性似然比=(1-Sens)/Spec
還有一個(gè)指標(biāo)是和定量的體外診斷試劑相關(guān)的：正常人群和得病人群的某一指標(biāo)的預(yù)計(jì)值
上述這些數(shù)據(jù)很大程度上是需要通過臨床試驗(yàn)獲得的，有一些醫(yī)療器械廠商有可能在國內(nèi)做了臨床，那么你要考慮國內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可以用于CE的申請，因?yàn)楫吘箍赡軙?huì)有人種和流行病學(xué)的差異
如果接觸過上市后臨床跟蹤的廠商就會(huì)很容易理解體外診斷試劑的上市后性能跟蹤(PMPF, post-market performance follow-up)。思路和上市后臨床跟蹤是一樣的，我不知道產(chǎn)品上市后大規(guī)模使用會(huì)出現(xiàn)什么問題，因此法規(guī)要求體外診斷試劑的廠商持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品上市后的臨床表現(xiàn)。那么這個(gè)工作主要可以通過哪些方式去做呢?
IVDR的附錄XIII的Part B給出了具體的信息:
收集客戶的信息
收集文獻(xiàn)的信息
同行實(shí)驗(yàn)室對比試驗(yàn)(Ring trial)
流行病學(xué)研究
檢索臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫
開展上市后臨床試驗(yàn)
等等
如果你認(rèn)為你的試劑不需要做PMPF那么請給出充足的理由。關(guān)于PMPF法規(guī)狗預(yù)計(jì)后續(xù)歐盟會(huì)出臺(tái)指南文件，因?yàn)槟壳敖o出的信息沒有太多的實(shí)際指導(dǎo)意義。
對于UDI(Unique device identifier)我相信大家或多或少都有一些了解。法規(guī)狗在很多場合講過UDI就是醫(yī)療器械的“身份證”，這個(gè)“身份證”可以方便醫(yī)療器械的追溯。MDR中對于UDI有明確的要求。
滿足UDI，體外診斷試劑的廠商需要考慮兩個(gè)方面的要求，一個(gè)方面是內(nèi)部要建立一套UDI的編碼系統(tǒng)，另外一個(gè)方面醫(yī)療器械廠商需要把在歐盟銷售的產(chǎn)品的UDI信息在歐盟的數(shù)據(jù)庫中做登記。
第一方面該如何在內(nèi)部建立一套UDI的編碼系統(tǒng)呢?廠商首先要確定選用哪一家的編碼系統(tǒng)，在MDR的條款120中已經(jīng)提到除非歐盟再特別指定一些UDI的發(fā)證機(jī)構(gòu)，那么目前比較成熟的三家發(fā)證機(jī)構(gòu)GS1, HIBCC和ICCBBA就被認(rèn)為是歐盟認(rèn)可的UDI發(fā)證機(jī)構(gòu)。
國內(nèi)的醫(yī)療器械廠商對GS1應(yīng)該不陌生。GS1就是國際物品編碼協(xié)會(huì)，該協(xié)會(huì)的主要目的是促進(jìn)客戶、合作伙伴和供應(yīng)商之間以一套供應(yīng)鏈標(biāo)準(zhǔn)語言進(jìn)行溝通，GS1有主導(dǎo)很多供應(yīng)鏈標(biāo)準(zhǔn)的制定。我國的物品編碼中心代表中國加入了GS1, 負(fù)責(zé)推廣國際通用的、開放的、跨行業(yè)的全球統(tǒng)一編碼標(biāo)識(shí)系統(tǒng)和供應(yīng)鏈管理標(biāo)準(zhǔn)，向社會(huì)提供公共服務(wù)平臺(tái)和標(biāo)準(zhǔn)化解決方案。因此如果國內(nèi)的醫(yī)療器械廠商想采用GS1的系統(tǒng)，就可以和中國物品編碼中心聯(lián)系。
另一方面廠商還需要把產(chǎn)品的UDI信息在歐盟的數(shù)據(jù)庫中做登記，這個(gè)應(yīng)該不是很難。在MDR的附錄VI的B部分已經(jīng)非常清楚地列出廠商需要提交哪些信息，看上去等到數(shù)據(jù)庫正式運(yùn)行之后直接去做遞交就可以了。
有一點(diǎn)法規(guī)狗要提醒大家，因?yàn)閁DI涉及到所有的產(chǎn)品，因此法規(guī)狗推測提交UDI的信息的截止時(shí)間會(huì)因產(chǎn)品分類不同而不同，F(xiàn)DA執(zhí)行UDI的要求計(jì)劃要花7年左右的時(shí)間(2013-2020)，估計(jì)歐盟要花的時(shí)間也不會(huì)少。因此醫(yī)療器械廠商要密切關(guān)注和UDI相關(guān)法規(guī)的出臺(tái)。
截止04/19/2019有IVDD發(fā)證資質(zhì)的公告機(jī)構(gòu)總共只有22家，你是不是還覺得挺多，這22家里面除掉英國的公告機(jī)構(gòu)(因?yàn)槊摎W),再除掉沒有在中國設(shè)辦公室的，你會(huì)發(fā)現(xiàn)你能選擇的只有兩家(請見下圖)。
因此對于廣大中國體外診斷試劑廠商而言，預(yù)計(jì)會(huì)遇到粥多僧少的局面，法規(guī)狗覺得現(xiàn)在是那些還未開辟中國市場的公告機(jī)構(gòu)的絕佳機(jī)會(huì)。對于那些真正要往歐洲銷售的廠商來說，及時(shí)關(guān)注公告機(jī)構(gòu)拿資格的動(dòng)態(tài)信息，并及早做準(zhǔn)備尤為重要。
洋洋灑灑講了這么多，我再把重點(diǎn)提煉一下，趕緊把你的體外診斷試劑的分類搞清楚，如果需要公告機(jī)構(gòu)介入(粗略地說80%的可能性需要), 那么要盡早準(zhǔn)備。你們是比醫(yī)療器械廠商多兩年，但是你們之前落下了太多的功課。人在江湖走，遲早都是要還的。
來源：啟升資訊
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