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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-04-29 09:53
進入21 世紀，我國新藥研究從仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌已成共識。然而，新藥創(chuàng)制是系統(tǒng)工程，需要多學科協(xié)同作戰(zhàn)，難能一蹴而就。但是對我們13 億人口的大國來說，服藥的重要性不亞于吃飽穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的國計民生大事。根據(jù)我國的實際情況，新藥研究應以開發(fā)那些結(jié)構類型已知，療效優(yōu)于或近于現(xiàn)有同類產(chǎn)品的藥物作為主攻方向。前藥原理是將已知有生物活性而又存在某些缺點(如: 生物利用度差、性質(zhì)不穩(wěn)定、作用時間短、有異味等）的藥物經(jīng)結(jié)構修飾制成新藥即前藥，后者體外無活性，在體內(nèi)分解釋放出原藥產(chǎn)生藥效。與原藥相比，前藥保持或增強原藥的藥效，又克服原藥的缺點。前藥屬于結(jié)構類型已知，療效優(yōu)于或近于現(xiàn)有同類藥物的創(chuàng)新藥物類型，其特點為投資少，風險小，成功率高，因而在新藥研究中占有重要地位，尤其適合目前我國制藥工業(yè)中既有的實際情況。為推動我國新藥研究工作的發(fā)展，現(xiàn)按照結(jié)構修飾類型綜述有關前藥原理在新藥設計中的應用。
1含羧基藥物的前藥設計
1.1 成酯前藥設計
氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血藥濃度只有注射給藥的20%-40%。分析結(jié)構表明，氨芐青霉素分子中C2羧基與C6側(cè)鏈氨基，在胃內(nèi)pH情況下解離為兩性離子，極性大是影響口服吸收的關鍵。將羧基成酯，發(fā)現(xiàn)其簡單的脂肪或芳香酯類不夠活潑，在體內(nèi)酶促分解成原藥的速度很慢，血藥濃度達不到峰值，其原因是氨芐青霉素分子中羧基鄰位的兩個甲基占有較大空間，其屏蔽作用阻礙酯酶水解所致。而將其設計成雙酯型前藥，末端酯鍵位阻較小，易于發(fā)生酶促斷裂，生成的羥甲酯不穩(wěn)定，自動分解，釋放出甲醛和氨芐青霉素，產(chǎn)生藥效，生物利用度提高3-5倍，口服幾乎定量吸收(98%-99%）。
近幾年，這種雙酯前藥設計廣泛應用于含羧基藥物的前藥設計中。
1.2 成醛前藥設計
含羧基藥物制成醛基前藥，可增加原藥的脂溶性，顯著提高口服吸收效果，增加血藥濃度。如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強但口服吸收不完全，只有給藥劑量的35%~40%，其原因為分子中羧基與哌嗪環(huán)上的氮原子成兩性離子，不易透過生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在體內(nèi)經(jīng)氧化形成酸，口服吸收好，血藥濃度高，因而含羧酸藥物成酯不理想時，可考慮做成醛化物一試。
2含羥基藥物的前藥設計
2.1氨基酸酯前藥設計
氨基酸的羧基與母藥的羥基成酯，其氨基與無機酸成鹽，以增加藥物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯鹽酸鹽，水溶性好，血漿濃度高，但水溶液不穩(wěn)定，需在臨用前配制。其原因為分子中的氨基在制劑pH 值為3-5下質(zhì)子化，有強的吸電子效應，活化了酯羰基，易受OH-離子進攻，使酯鍵斷裂。研究發(fā)現(xiàn)，若在酯基和氨基之間引入一個苯基，成為N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基對酯鍵的影響，又不影響體內(nèi)酶促水解反應，如甲硝唑的這種前藥水溶性比母藥有所增強，水溶液穩(wěn)定性增加，同樣條件下可保存14 年。
2.2磷酸酯前藥設計
磷酸為三元酸，其單酯鈉鹽水溶液穩(wěn)定，體內(nèi)分解速度快，血濃度高，常用于水溶性前藥的制備。如苯妥英N3-羥甲基衍生物與磷酸成單酯鈉鹽，水溶度增加4000倍，化學穩(wěn)定性好，便于儲存，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解生成N3-羥甲基化合物不穩(wěn)定，迅速脫甲醛產(chǎn)生苯妥英發(fā)揮藥效。
3含羰基藥物的前藥設計
分子中含羰基的藥物很多，目前引人注目的前藥有希夫氏堿、肟、四氫噻唑、四氫惡唑烯醇酯。如氫化可的松是內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素，局部用藥時可使體內(nèi)濃度高于正常水平而引起一系列全身副反應，研究表明，分子中α,β-不飽合酮的3-酮基是活性主要部分，因而將其制成前體藥物，選用半胱氨酸酯做前體基團制備了酮基前藥。局部應用時，該前藥比母體藥物活性大，全身毒性小。其機制可能是在體內(nèi)噻唑環(huán)自發(fā)開環(huán)斷裂C-S 鍵，生成希夫氏堿中間體，再與皮膚內(nèi)細胞的巰基結(jié)合而積蓄于局部皮膚，在炎癥部位慢慢水解釋放出母體藥物，從而減少全身毒副作用。螺噻唑烷前藥的方法，已用于有抗癌活性的α,β-不飽合醛酮類藥物以延長作用時間和降低毒性。
4開鏈藥物的環(huán)狀前藥設計
開鏈藥物分子中含有兩個或兩個以上可衍化的基團，通過適當方法把這些基團橋連起來，生成環(huán)狀前藥，以改善藥物原有的理化性質(zhì)，產(chǎn)生理想的藥物療效。如巴氯芬為γ-氨基丁酸的類似物，有防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，給藥后進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物不到1%，將其制成環(huán)狀化合物3-(對氯苯基)-四氫吡咯，在體內(nèi)經(jīng)羥基化開環(huán)，再經(jīng)氧化形成巴氯芬產(chǎn)生藥效。由于四氫吡咯化合物為非極性分子，易于進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而藥效增加。
前藥原理在新藥設計中廣泛應用，不僅能增加原藥的溶解性，以改變藥物的給藥途徑；改善藥物的生物利用度，增強藥效；還可以矯正藥物苦味，異味，使之易于服用，另外還可增加藥物的代謝穩(wěn)定性，以延長藥物作用時間等等?？傊?，對于藥劑學不能改善的那些藥物的不利因素均可用前藥的方法加以糾正，因而，前藥原理是新藥設計的一條重要途徑。
5環(huán)狀藥物的開環(huán)前藥設計
某些環(huán)狀藥物如果在環(huán)上引入某些前藥基團有困難時，可考慮制成各種開環(huán)衍生物作為前藥，改善其脂溶性和水溶性。如毛果蕓香堿是治療青光眼的常用藥物，滴眼時不易滲入角膜，生物利用度低，作用時間短，需頻繁給藥。將其制成開環(huán)雙酯衍生物穩(wěn)定性增加，室溫可貯存5年以上，生物利用度提高，作用時間延長，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解、環(huán)合，能定量形成毛果蕓香堿。
6氨基酰胺類藥物的前藥設計
6.1酰胺前藥設計
布洛芬為芳基烷酸類非甾體抗炎藥，具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，它不僅能抑制前列腺素的合成，而且對組胺、羥色胺、激肽及補體等其他炎癥介質(zhì)都有不同程度的抑制作用。哌嗪類抗組織胺藥作用強而持久，較少產(chǎn)生嗜睡，屬于強效、長效H1受體阻斷劑，二苯甲基哌嗪是其抗變態(tài)反應的活性必要部分，將布洛芬與二苯甲基哌嗪拼合成酰胺產(chǎn)生協(xié)同作用，既增強抗變態(tài)反應的作用又有較強的抗炎活性，同時減少羧基對胃腸道的直接刺激。
6.2 偶氮化合物前藥設計
5-氨基水楊酸是治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物，但口服后通過胃腸道時大部分劑量已被吸收，因而在結(jié)腸不能達到有效濃度，將5-氨基水楊酸重氮化后，與水楊酸偶合成偶氮水楊酸，口服后幾乎不被小腸吸收或分解，到達結(jié)腸后才被分解成兩分子活性的5-氨基水楊酸，而無其他不良反應，療效顯著。
該前藥的分解是利用細菌體內(nèi)的酶進行催化分解的。
6.3曼尼希堿前藥設計
許多酰胺、亞胺、內(nèi)酰胺及其他酸性類似物與適當?shù)娜?、胺反應，得到相應的曼尼希堿可獲得理化性質(zhì)較好的前藥，如: 抗癲癇藥酰胺咪嗪，水中幾乎不溶，只能口服給藥，將其與甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反應形成不同的曼尼希堿，再做成鹽酸鹽，水溶性比母藥大10倍，血漿濃度比酰胺咪嗪高，顯效迅速療效好。
7季銨型藥物的前藥設計
解磷啶為季銨型有機磷中毒的解毒劑，極性大不易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，將其氫化為二氫解磷啶，為叔胺型藥物容易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為解磷啶，腦內(nèi)濃度比服用解磷啶高13倍，本方法成為改善季銨鹽類藥物在全身及特定部位吸收的有效方法。
8一氧化氮載體型前藥
非甾體抗炎藥(NSAIDS) 是治療風濕性、類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的重要藥物，療效肯定但長期用藥易引起胃腸道潰瘍、出血、穿孔等，因此患者很難堅持長期用藥，這是由于NSAIDS抑制了對胃腸道有保護作用的PGS，使腸道中的黏液、碳酸鹽分泌減少，黏膜血流量下降，白細胞向血管內(nèi)皮處大量聚集而產(chǎn)生的。近來藥理學研究表明：NO是一種信使物質(zhì)，參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)，能抑制胃酸分泌促進黏液分泌，調(diào)節(jié)黏膜血流量，抑制白細胞的黏附和激活調(diào)節(jié)生長因子，直接促進潰瘍愈合。設想在非甾體抗炎藥結(jié)構上偶聯(lián)一個能產(chǎn)生NO的部分，當藥物進入體內(nèi)后，立即釋放NO和NSAIDS，NSAIDS可在體內(nèi)通過抑制COX的活性繼續(xù)發(fā)揮作用，而NO則供給胃腸道的內(nèi)皮，通過抑制嗜中性細胞聚集，增加黏膜血流量和黏液分泌，以及減少自由基生成等四個方面的作用，減少胃腸道副作用如：NO-Aspirin和NO-Diclofenac具有良好的抗炎抗血栓作用，但對胃腸道損傷明顯減少NO-KetoProfen和 NO-Indobufen 等抗炎活性都高于母體藥物，且無COX-2心臟病風險，是一類有前途的非甾體抗炎藥的替代藥。
前藥原理在新藥設計中廣泛應用，不僅能增加原藥的溶解性，以改變藥物的給藥途徑；改善藥物的生物利用度，增強藥效；還可以矯正藥物苦味，異味，使之易于服用，另外還可增加藥物的代謝穩(wěn)定性，以延長藥物作用時間等等?？傊?，對于藥劑學不能改善的那些藥物的不利因素均可用前藥的方法加以糾正，因而，前藥原理是新藥設計的一條重要途徑。
〔摘自程輝.中藥飲片企業(yè)監(jiān)管思考和探析[J].中國食品藥品監(jiān)管.2019.3（182）:75-78.原文有刪減〕
來源：藥渡
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