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藥品包裝材料的阻隔性能通常包括兩方面：一方面，阻隔環(huán)境中的空氣、水蒸氣、微生物等物質(zhì)自外而內(nèi)侵入藥品；另一方面阻隔藥品中的揮發(fā)性組分、脂溶性組分，藥液中的水蒸氣等自內(nèi)而外逃逸出藥品。藥品包裝材料的阻隔性能對于保護包裝內(nèi)藥品的質(zhì)量具有重要作用，阻隔性能不符合要求的包裝易縮短藥品有效期，例如：用普通多層共擠輸液袋包裝的復(fù)方氨基酸注射液短期內(nèi)變色變質(zhì)，源于包裝材料阻隔氧氣的能力過低；注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞（簡稱冷凍塞）密封的生化凍干制劑不到一年吸濕潮解，源于冷凍塞阻隔水蒸氣的能力不足；低密度聚乙烯塑料瓶包裝薄荷腦滴鼻劑出現(xiàn)包裝冒油、組分損失的不合格現(xiàn)象，源于低密度聚乙烯無法阻隔揮發(fā)性組分及脂溶性輔料的逃逸；某些輸液產(chǎn)品短期內(nèi)水量失重超過20%，源于包裝材料無法有效阻隔水蒸氣的逃逸。因此，藥包材的阻隔性能是藥品選擇適宜包材產(chǎn)品的重要考察指標(biāo)[1]。阻隔性能優(yōu)良[2]的包裝容器可有效保護藥品質(zhì)量、延長藥品的有效期[3]。

 

通常藥包材檢測中以包裝材料的氧氣透過量[4]和水蒸氣透過量衡量包裝材料的阻隔性能。國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)中收載的多個塑料類藥包材品種，都對氧氣透過量和水蒸氣透過量有相應(yīng)的檢測要求。氧氣透過量的分析方法有壓差法[5-7]和電量法[8-10]，水蒸氣透過量分析方法有杯式法、電解法、重量法、紅外法。以往，氧氣透過量、水蒸氣透過量測定時，不同方法測定結(jié)果間存在較大的差異，同方法不同品牌儀器測定結(jié)果間也存在較大的差異，氧氣透過量測試結(jié)果表現(xiàn)尤為突出。測量數(shù)據(jù)缺乏可比性導(dǎo)致包裝材料的關(guān)鍵質(zhì)控項目難以發(fā)揮作用。中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）從理論和實踐層面分析了氧氣透過量測量方法的內(nèi)在一致性，研制了氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜，對保障不同測定方法、不同品牌儀器的測量數(shù)據(jù)溯源一致性起到了積極的作用。

 

為推進國內(nèi)包裝材料氧氣透過量測量數(shù)據(jù)的一致性，考查評價檢驗機構(gòu)測定氧氣透過量的準(zhǔn)確性，促進該項目檢驗?zāi)芰Φ奶岣?，中檢院組織實施了氧氣透過量測定能力驗證項目。該項目遵從能力驗證系列文件[11-13]，是中檢院發(fā)放氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜后開展的首次氧氣透過量測定能力驗證工作。本文對該能力驗證項目的一系列工作進行總結(jié)和分析，為參加實驗室提高技術(shù)能力、改進質(zhì)量管理體系，以及管理部門評價實驗室能力[14-18]提供幫助。

 

1 材料、儀器與方法

1.1 材料

采用單一量值的樣品，購買市售聚對苯二甲酸乙二醇酯（Polyethylene terephthalate，PET）膜材產(chǎn)品。批號A4300-201702，厚度約50 µm，膜材兩面附有綠色保護膜，避免膜材被污染和劃傷。

 

1.2 儀器與試劑

N530氣體透過率測定儀（廣州標(biāo)際包裝設(shè)備有限公司）；OXTRAN-W 2/21氧氣滲透率測定儀（美國Mocon公司）。

 

高純氧氣（O2≥99.999%，北京普萊克斯實用氣體有限公司）；氮氫混合氣（N2 98%，H2 2%，北京普萊克斯實用氣體有限公司）；氧氣透過量分別為20.53、589.69、1163.07 cm3·m-2·（0.1MPa）-1·day-1或m3·m-2·day-1的標(biāo)準(zhǔn)膜（中國食品藥品檢定研究院）。

 

1.3 樣品制備

大面積的PET膜材不能直接用于測試，需依據(jù)透氧儀要求將樣品切割成一定尺寸?；谑忻娆F(xiàn)有透氧儀對樣品尺寸的要求將PET膜材切割成長寬各為15 cm的方形片。切割后的PET片采用方形紙盒包裝，內(nèi)附緩沖材料，每盒裝薄膜樣品5片，5片薄膜樣品均為隨機發(fā)樣。常溫保存。

 

1.4 樣品狀態(tài)調(diào)節(jié)

在23 ℃±2 ℃環(huán)境下，將樣品置于干燥器中，放置48 h以上。待樣品狀態(tài)調(diào)節(jié)完成后，開始測試實驗。

 

1.5 實驗方法

1.5.1 壓差法

打開透氣腔，首先在試驗臺上涂一層真空油脂。隨后在試驗臺的圓盤上放置濾紙，從干燥器中取出樣品，輕輕按壓試樣與試驗臺上的真空油脂良好接觸。蓋上透氣室蓋，緊固密封好。打開真空泵，開始抽真空直到27 Pa以下，并持續(xù)脫氣0.5 h以上。再打開高純氧閥門，使上腔壓力始終保持在101~102 KPa之間。試驗溫度23 ℃±0.5 ℃、相對濕度0%。測試樣品直至相鄰3次顯示的氧氣透過量值變化在5%以內(nèi)時結(jié)束試驗。鑒于大部分藥包材品種的氧氣透過量的測定收載方法為壓差法，本次能力驗證推薦使用壓差法，但不強制使用該方法。

 

1.5.2 等壓法

打開透氣室，沿透氣室邊緣涂一層密封油脂。隨后從干燥器中取出樣品，輕輕按壓試樣與密封油脂良好接觸。蓋上透氣室蓋，緊固密封好。打開高純氧和氮氫混合氣閥門，以10 mL·min-1的流速試驗。試驗溫度23 ℃±0.5 ℃、相對濕度0%。測試樣品直至相鄰3次顯示的氧氣透過量值變化在5%以內(nèi)時結(jié)束試驗。

 

1.6 樣品的均勻性考察

給各參加實驗室發(fā)放樣品之前，根據(jù)《CNAS- GL03:2006評價指南》 [19]對樣品的均勻性進行考察。均勻性考察從分裝好的樣品中隨機抽取10組，每組包含2個樣品，2個樣品在空間位置上相鄰。每個樣品依照隨機序列表進行測量，采用單因子方差分析法對樣品均勻性進行檢驗。

 

鑒于中檢院研制氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜時已檢查過該類材質(zhì)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性符合要求，因此本次能力驗證不再對該膜材做穩(wěn)定性檢驗。

 

1.7 能力驗證數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法

基于以往的工作經(jīng)驗，以專家實驗室公議值作為結(jié)果的指定值，以經(jīng)驗預(yù)期值作為能力評定標(biāo)準(zhǔn)差，計算參加者結(jié)果的z比分?jǐn)?shù)[20-22]。結(jié)果評定規(guī)則：|z|≤2時，結(jié)果評為滿意；2＜|z|＜3時，評為可疑，警告信號；|z|≥3時，評為不滿意，行動信號。能力驗證結(jié)果的評價依據(jù)為《CNAS-GL02能力驗證結(jié)果的統(tǒng)計處理和能力評價指南》 [23]。

 

2 結(jié)果

2.1 樣品均勻性考察結(jié)果

對于10組樣品共20次隨機測定的結(jié)果進行單因素方差分析（F檢驗）。測定結(jié)果的F值＜Fcrit，樣品視為均勻。由表 1可見，樣品的均勻性滿足要求。

 

表 1 塑料薄膜樣品氧氣透過量均勻性檢驗方差分析結(jié)果

2.2 能力驗證結(jié)果

2.2.1 參加者情況

本次能力驗證向27個省(自治區(qū)、直轄市)的38家實驗室發(fā)放了樣品，其中37家參加單位反饋了結(jié)果。參加實驗室地域分布見表 2。38家參加單位中，食品藥品檢驗機構(gòu)20家，占參加者數(shù)量的53%；省級包裝材料、醫(yī)療器械檢驗檢測機構(gòu)12家，占參加者數(shù)量的32%；其他省級檢驗檢測機構(gòu)1家，占參加者數(shù)量的3%；藥品生產(chǎn)企業(yè)及檢驗檢測企業(yè)3家，占參加者數(shù)量的8%；其他科研單位及實驗室1家，占參加者數(shù)量的3%。

 

表 2 參加實驗室地域分布表

2.2.2 結(jié)果總體情況

參與單位測定3張膜的氧氣透過量，以其平均值作為最終測試結(jié)果。38家參與單位實際返回數(shù)據(jù)37份，1家單位確認(rèn)收樣未返回數(shù)據(jù)，判為不滿意。對返回的37份結(jié)果剔除可疑值，剔除方法為Grubbs準(zhǔn)則。所有數(shù)據(jù)均未超出限值，予以保留。

 

2.2.3 參加者的能力評價

使用z比分?jǐn)?shù)法評價實驗室的結(jié)果。以專家實驗室公議值作為指定值（見表 3），以經(jīng)驗預(yù)期值作為能力評定標(biāo)準(zhǔn)差，計算參加者結(jié)果的z值。37家實驗室測定結(jié)果的統(tǒng)計參數(shù)見表 4。能力驗證結(jié)果評價匯總表見表 5。37家實驗室的z值從小到大排列，形成z比分?jǐn)?shù)柱狀圖，見圖 1。使用JMP10軟件，對z值非不滿意的35份數(shù)據(jù)做正態(tài)分布，其呈現(xiàn)良好的正態(tài)分布，見圖 2。

 

表 3 7個專家實驗室代碼及測試結(jié)果匯總表

 

表 4 總體統(tǒng)計量匯總表

 

表 5 能力驗證結(jié)果評價表

 

圖 1 PET塑料薄膜z比分?jǐn)?shù)柱狀圖

 

圖 2 參加者測量結(jié)果正態(tài)分布直方圖

2.2.4 測試方法情況及等效性分析

能力驗證計劃推薦檢測方法為壓差法，有26家單位使用了推薦方法，占70%，11家單位采用了等壓法，占30%。研究中對2種方法測定的滿意結(jié)果做等效性檢驗。

 

首先，匯總2種方法的結(jié)果數(shù)，并對2種方法與測量算數(shù)平均值做單因子分析，結(jié)果如圖 3。其次，設(shè)定兩種方法等效的臨界值θ及統(tǒng)計學(xué)的α水準(zhǔn)。θ根據(jù)以下公式計算，α設(shè)為0.05。

 

圖 3 “測量方法-測量算數(shù)平均值”單因子分析

θ = 0.1×μR = 3.18

 

其中，μR為樣品的測量真值，此處為指定值；0.1對應(yīng)于國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)《氣體透過量測定法》（YBB00082003-2015）規(guī)定，即測定氧氣透過量測定值在指定值的±10%以內(nèi)可以接受。最后，采用JMP軟件計算兩種方法的等效性。計算結(jié)果見表 6。等效性結(jié)果顯示，左、右兩側(cè)單尾檢測均大于t臨界值，拒絕不等效假設(shè)，接受兩種方法等效性，即兩種方法測量結(jié)果等效，見圖 3和表 7。

 

表 6 依據(jù)測定方法分類的結(jié)果表

 

表 7 兩種方法等效性檢驗結(jié)果

3 討論

3.1 指定值和能力評定標(biāo)準(zhǔn)差的確定

鑒于中檢院氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜研制工作基礎(chǔ)，筆者從技術(shù)層面和返回的數(shù)據(jù)分布考慮，指定值不采用中位數(shù)，而由專家實驗室的公議值確定。本次能力驗證從參加本項目并返回數(shù)據(jù)的37家實驗室中選出7家專家實驗室，選擇依據(jù)如下：1）實驗室應(yīng)采用國家氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜20.53 m3/（m2·24h·0.1Mpa）校準(zhǔn)儀器，且校準(zhǔn)偏差控制在3%以下；2）實驗室提供的3個數(shù)據(jù)的變異系數(shù)應(yīng)低于5%，數(shù)據(jù)精密度良好；3）實驗室所用的儀器應(yīng)具有較好的代表性，涵蓋國產(chǎn)儀器、進口儀器，也涵蓋兩種方法壓差法和等壓法的儀器；4）實驗室最好有國家氧氣透過的協(xié)作標(biāo)定工作經(jīng)驗，具有較強的試驗操作能力，歷史數(shù)據(jù)可靠性強。

 

能力評定標(biāo)準(zhǔn)差由經(jīng)驗預(yù)期值確定。國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)《氣體透過量測定法》量標(biāo)準(zhǔn)膜（YBB00082003-2015）規(guī)定測定氧氣透過量測定值與在指定值的±10%以內(nèi)是可以接受的，由此計算能力評定標(biāo)準(zhǔn)差：

 

此處的系數(shù)3.0對應(yīng)于Z值的臨界值3.0。

 

3.2 不滿意結(jié)果的原因分析

3.2.1 儀器校準(zhǔn)

氧氣透過量測定的準(zhǔn)確度與儀器的校準(zhǔn)或自檢合格密切相關(guān)。壓差法和等壓法測定透氧量的儀器都需要進行儀器的校準(zhǔn)或自檢，原因在于儀器檢測器信號的衰減和功能元件的損耗導(dǎo)致檢測信號“透氧量”偏離原來的校準(zhǔn)曲線，間隔一定時間采用標(biāo)準(zhǔn)膜校準(zhǔn)或自檢儀器，修訂或檢查信號曲線，可以保證測試結(jié)果的準(zhǔn)確性。同時，試驗操作細(xì)節(jié)對測試結(jié)果的準(zhǔn)確度也有較大的影響，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)膜檢查操作的可靠性必不可少。

 

能力驗證結(jié)果不滿意的機構(gòu)未按照國家氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜校準(zhǔn)或自檢儀器，導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏離嚴(yán)重。建議相關(guān)單位采用國家氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜校準(zhǔn)或自檢儀器，待儀器通過自檢測試后，再測定材料的氧氣透過量。

 

3.2.2 實驗操作注意事項

壓差法儀器測定的氧氣透過量受試樣的實際透過面積、支撐試樣用濾紙（或熔融金屬等物質(zhì)）實際透過面積和污損情況、低壓室體積、高壓室壓力、低壓室初始壓力、儀器溫度、環(huán)境溫度等多種因素影響。試驗人員在試驗過程中應(yīng)盡可能控制影響因素的變異情況，減少相關(guān)影響因素對測試結(jié)果離散度的貢獻(xiàn)，提高測量精密度。

 

等壓法儀器測定的氧氣透過量受試樣的實際透過面積、實驗溫度、流量等多種因素的影響。試驗人員在實驗過程中同樣應(yīng)盡可能控制影響因素的變異情況，提高測量精密度。

 

3.3 發(fā)放調(diào)查表了解參與實驗室工作情況

為了更詳細(xì)了解參與實驗室測定塑料薄膜氧氣透過量情況，組織單位特編制了塑料膜的氧氣透過量測定能力驗證試驗原始信息調(diào)查表，了解各實驗室使用的儀器情況。調(diào)查表內(nèi)容包括儀器廠商、型號、測試前是否校準(zhǔn)、校準(zhǔn)膜來源。根據(jù)各參與實驗室返回的調(diào)查結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)2家實驗室的儀器校準(zhǔn)存在問題。其中，1家實驗室的儀器沒有采用標(biāo)準(zhǔn)膜校準(zhǔn)，另一家實驗室儀器使用的校準(zhǔn)膜溯源與國家氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜的量值有較大出入。兩家實驗室的測試數(shù)據(jù)也顯示有較大的離異，被判為不滿意。

 

4 結(jié)論

本次能力驗證計劃制備了均勻、穩(wěn)定的塑料薄膜樣品，參加實驗室按國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)《氣體透過量測定法》（YBB00082003-2015）方法進行了檢驗，多數(shù)實驗室提交的結(jié)果較好，滿意率為89.5%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，壓差法與等壓法測定的氧氣透過量數(shù)據(jù)等效性很好。由此可見，中檢院研制的氧氣透過量標(biāo)準(zhǔn)膜適用于壓差法與等壓法兩類方法儀器的校準(zhǔn)溯源，有利于提高全國氧氣透過量測量數(shù)據(jù)的一致性。

 

上述研究結(jié)果及參與單位返回的調(diào)查表顯示，個別實驗室存在操作錯誤，部分實驗室結(jié)果偏離指定值。結(jié)果不滿意的實驗室應(yīng)對照技術(shù)分析開展自查并實施針對性改進措施，將有助于本項目檢測水平的提高。

 

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