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新藥批準(zhǔn)上市后可能會(huì)因?yàn)楣に嚪糯蟆⑴R床應(yīng)用存在某些局限性等問題而變更其制劑處方，或者變更為未批準(zhǔn)的新給藥途徑。國(guó)內(nèi)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2中的化學(xué)藥品注冊(cè)2類新藥、某些注冊(cè)5類特殊制劑就屬于這種情況?？紤]到該類新藥與原來處方制劑比較可能會(huì)帶來藥效學(xué)和毒理學(xué)特性的較大變化，通常需進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前藥理毒理研究和評(píng)價(jià)。就非臨床安全性研究而言，該類新藥可能需首先關(guān)注新制劑與原處方制劑相比的藥代動(dòng)力學(xué)變化，然后再考慮開展合適的毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)。

本文主旨介紹了美國(guó)FDA起草的關(guān)于“改變制劑處方和變更藥物給藥途徑新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)”的技術(shù)指導(dǎo)原則，以供國(guó)內(nèi)研發(fā)者在進(jìn)行該類新藥的非臨床安全性研究時(shí)參考。

1. 關(guān)于“改變制劑處方和變更藥物給藥途徑”的新藥適用范圍

FDA起草的該指導(dǎo)原則是為開發(fā)和審評(píng)“已批準(zhǔn)的藥品改變其制劑處方”和“現(xiàn)有處方提出新給藥途徑的建議”所涉及的個(gè)人或組織，以及食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)和研究中心的審評(píng)人員制定的。
該指導(dǎo)原則假定該制劑中的原料藥已用于獲得批準(zhǔn)的藥品。該指導(dǎo)原則概括了用于支持開發(fā)含有已批準(zhǔn)藥品的新制劑，以及處方組成不變但變更給藥途徑的藥物所推薦提供的非臨床評(píng)價(jià)信息。雖然該指導(dǎo)原則不代表新劑型藥物，但采用該指導(dǎo)原則列舉的考慮要點(diǎn)來評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)的注冊(cè)2類新藥和注冊(cè)5類特殊制劑也是合適的。

該指導(dǎo)原則并未排除申辦者可免予提供藥物產(chǎn)品完整的非臨床信息，這些非臨床信息可以直接提供，或者通過對(duì)非臨床信息綜述來提供，或是依據(jù)已收錄藥品的安全性和有效性數(shù)據(jù)和對(duì)已收錄藥品制定的臨床橋接獲取。該指導(dǎo)原則僅適用于改變含有已批準(zhǔn)原料藥的制劑處方，并不適用于輔料的安全性評(píng)價(jià)。

2. 背景

一般需要用非臨床數(shù)據(jù)來支持藥物用于某一特定的給藥途徑，并反映擬定用藥期限。常規(guī)來說，擬短期使用的抗生素一般無需開展致癌試驗(yàn)。許多用于支持最初制劑處方獲得批準(zhǔn)的非臨床信息，也可以用來支持該新處方制劑的安全性。但這些信息可能并不足以支持新處方獲得批準(zhǔn)，因?yàn)橹苿┨幏降母淖兛赡軙?huì)產(chǎn)生新的毒性。在藥品的給藥途徑變更時(shí)或用藥期限顯著改變時(shí)更是如此，因此可能需進(jìn)行其他的非臨床試驗(yàn)，以確保新處方的毒性得以充分評(píng)價(jià)。
若擬采用的新處方與原處方相似，則一般需進(jìn)一步補(bǔ)充的非臨床數(shù)據(jù)較少。但若該制劑新處方的使用情況有實(shí)質(zhì)性變化（例如：新的給藥途徑，更長(zhǎng)的用藥期限），則需要補(bǔ)充更多的非臨床數(shù)據(jù)。事實(shí)上，即便制劑的處方組成不變，也可能需要補(bǔ)充給藥途徑變更或用藥期限延長(zhǎng)所需提供的非臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。例如，若將某原本用于皮膚給藥的局部乳膏用于陰道內(nèi)給藥，則應(yīng)當(dāng)評(píng)估安全性數(shù)據(jù)以決定新的給藥途徑是否安全，或者決定是否需要補(bǔ)充新的試驗(yàn)。

3. 一般考慮

該指導(dǎo)原則的建議是假定已批準(zhǔn)制劑的非臨床評(píng)價(jià)能基本符合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)。若已批準(zhǔn)制劑的非臨床評(píng)價(jià)不符合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)，并且由于制劑處方或者給藥途徑的改變而申辦者應(yīng)當(dāng)回顧已有毒性信息以決定其是否支持新的制劑處方或新的給藥途徑的預(yù)期臨床用途。此回顧工作應(yīng)包括考慮，對(duì)于長(zhǎng)期使用的新制劑處方或者擬長(zhǎng)期使用的原處方的致癌性實(shí)驗(yàn)研究建議。
推薦參考ICH M3技術(shù)指導(dǎo)原則（M3，支持新藥開展人體臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)），并考慮何時(shí)應(yīng)當(dāng)提供與臨床開發(fā)相關(guān)的非臨床數(shù)據(jù)。

4. 全身毒性（SYSTEMIC TOXICITY）要考慮的問題

所有的給藥途徑均可導(dǎo)致全身暴露，因此，應(yīng)根據(jù)“新制劑處方給藥后”或者“原制劑處方以新給藥途徑給藥后”得到的全身暴露情況，對(duì)所獲得的全身毒性信息的充分性予以評(píng)價(jià)。若已有的毒性信息不足以支持新制劑處方的暴露情況，或者新制劑處方產(chǎn)生了有顯著差異的暴露模式，則應(yīng)推薦附加的毒性試驗(yàn)。對(duì)于新的制劑處方，推薦對(duì)原料藥進(jìn)行充分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及吸收、分布、代謝和消除（PK/ADME）來評(píng)價(jià)。上述數(shù)據(jù)和任何已有的人體數(shù)據(jù)（如果有的話）都有助于決定推薦補(bǔ)充何種非臨床毒性數(shù)據(jù)。當(dāng)新制劑處方和已批準(zhǔn)處方的PK/ADME進(jìn)行對(duì)比時(shí)，不但要檢測(cè)曲線下面積（AUC），而且還要檢查濃度/時(shí)間曲線的形狀也很重要。例如，吸收或者給藥頻率的改變可產(chǎn)生顯著的濃度/時(shí)間特征的差異，而由此可能產(chǎn)生不同的毒理作用。改變賦形劑組成或者改變劑型同樣會(huì)改變活性成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。在某些情況下，難以得到新制劑處方的PK/ADME信息，可假設(shè)臨床劑量可產(chǎn)生100%的生物利用度，用于判斷已有全身毒性信息是否充分。

5. 給藥途徑要考慮的問題

除了評(píng)價(jià)已有毒性信息的充分程度外，與特定給藥途徑相關(guān)的可能毒性作用也應(yīng)當(dāng)加以考慮。當(dāng)制劑處方的改變導(dǎo)致給藥途徑與原來的給藥途徑不同時(shí)，可能缺乏與新給藥途徑有關(guān)的毒性作用信息。即使改變制劑處方并不導(dǎo)致給藥途徑的改變，但由于新的活性成分和非活性成分結(jié)合時(shí)會(huì)產(chǎn)生相加的或者新的作用，可能還會(huì)出現(xiàn)以前從未觀察到的一些局部毒性作用。例如，兩種成分（活性或非活性）單獨(dú)使用時(shí)僅產(chǎn)生輕微刺激作用但合用時(shí)會(huì)產(chǎn)生更顯著的刺激作用。

5.1 所有給藥途徑需考慮的問題

對(duì)于所有改變制劑處方和改變給藥途徑的情況，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行急性和重復(fù)給藥并伴隨組織學(xué)評(píng)價(jià)的局部毒性試驗(yàn)。根據(jù)給藥途徑的不同，可用單一種屬動(dòng)物（例如，經(jīng)皮給藥制劑或貼片的皮膚；應(yīng)用吸入給藥制劑的肺臟；應(yīng)用口服給藥制劑的胃腸道；應(yīng)用靜脈注射、皮下注射、腹腔內(nèi)注射、或者肌內(nèi)注射給藥制劑的注射部位；緩釋注射或者植入給藥制劑；海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)給藥；膀胱內(nèi)給藥），或用兩個(gè)種屬動(dòng)物（例如，眼部給藥，椎管注射或硬膜外注射）。

5.2 特定途徑要考慮的問題

除了5.1節(jié)中所有給藥途徑需考慮的問題之外，對(duì)于所有新制劑處方而言，無論是新給藥途徑還是原制劑處方所用的給藥途徑，都應(yīng)當(dāng)考慮下文中對(duì)特定給藥途徑的建議。正如全身毒性一樣，若已有的信息足夠充分，或許不必把充分評(píng)價(jià)作為新試驗(yàn)的特別關(guān)注點(diǎn)。對(duì)于未在此處提及的其他給藥途徑，也可考慮同樣的建議。

5.2.1 口服給藥

除了第5.1節(jié)所列的急性和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)之外，無其他推薦建議。

5.2.2 經(jīng)皮給藥（包括貼片）

應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)新的制劑處方潛在的遲發(fā)過敏性(delayed hypersensitivity)。
若新的制劑處方吸收紫外光或可見光輻射（290nm~700nm）且該制劑用于暴露在日曬下的皮膚，則應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)光刺激性（photoirritation）。若新制劑處方是貼片，則對(duì)光可透過的并用于暴露在日曬下皮膚的貼片應(yīng)當(dāng)考慮光刺激性。
若新的制劑處方包含未在經(jīng)皮給藥途徑中使用過的活性成分，則應(yīng)當(dāng)用一種非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行前述的重復(fù)給藥局部毒性試驗(yàn)。該試驗(yàn)的期限應(yīng)當(dāng)至少與臨床使用期限相同（最長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月）且包括局部和全身毒性評(píng)價(jià)。
局部用制劑的皮膚藥物量的數(shù)量級(jí)，可能大于全身給藥之后達(dá)到的皮膚藥物量。因此，即便已經(jīng)進(jìn)行了過全身致癌性試驗(yàn)，仍建議對(duì)用于慢性病癥藥品進(jìn)行皮膚致癌性試驗(yàn)。

若新處方制劑長(zhǎng)期用于暴露在日曬下的皮膚，則應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)潛在的光致癌性（photococarcinogenicity）。一般不推薦對(duì)貼片進(jìn)行光致癌性評(píng)價(jià)。
 非臨床皮膚試驗(yàn)一般應(yīng)當(dāng)設(shè)不處理對(duì)照組、賦形劑對(duì)照組和完整處方組。

5.2.3 靜脈注射給藥

應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)血液相容性。

5.2.4 眼部給藥

若活性成分尚未在眼部給藥途徑中使用過，則應(yīng)當(dāng)用兩個(gè)種屬動(dòng)物，對(duì)新制劑處方進(jìn)行適當(dāng)期限的全眼的和全身評(píng)價(jià)的毒性試驗(yàn)。某些情況下，僅用一種最合適動(dòng)物種屬進(jìn)行試驗(yàn)也能滿足要求。該試驗(yàn)的最佳設(shè)計(jì)方案應(yīng)包括眼部和全身的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。眼部毒性可用裂隙燈生物顯微鏡檢查（用熒光素染色）、眼底鏡檢查、眼壓測(cè)量和組織病理學(xué)檢查等進(jìn)行評(píng)估。非臨床眼部試驗(yàn)一般應(yīng)當(dāng)設(shè)賦形劑對(duì)照組和完整處方組。

5.2.5 耳部給藥

應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)新制劑處方的皮膚刺激性和潛在的遲發(fā)接觸過敏性。
應(yīng)當(dāng)測(cè)定藥物穿透完整鼓膜的能力，并且應(yīng)在動(dòng)物模型評(píng)估藥物在中耳和內(nèi)耳的暴露情況（在該屏障完整或不完整的條件下）。
若該藥物在臨床應(yīng)用時(shí)擬達(dá)到中耳或內(nèi)耳，在鼓室內(nèi)給藥的急性和/或重復(fù)給藥試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)包括腦干聽覺反應(yīng)評(píng)價(jià)和相關(guān)耳部組織顯微檢查（包括耳蝸毛細(xì)胞圖）。

5.2.6 吸入給藥

若新制劑處方中的活性成分尚未以吸入途徑進(jìn)行過測(cè)試，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行吸入毒性試驗(yàn)。該試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)兩個(gè)種屬的動(dòng)物進(jìn)行的短期試驗(yàn)，繼而對(duì)用于慢性病治療藥品的新制劑處方用最合適的動(dòng)物種屬進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的試驗(yàn)。新制劑處方的這些試驗(yàn)的最佳設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)包括假吸入對(duì)照組（Sham Control），賦形劑對(duì)照組和完整處方組。
如果在長(zhǎng)期吸入毒性試驗(yàn)和口服給藥有充分的局部氣道暴露，而沒有毒性提示有增生性或癌前變化，對(duì)長(zhǎng)期吸入給予的藥物來講，口服給藥的致癌性試驗(yàn)可能是足夠的。

5.2.7 鼻內(nèi)給藥

支持新的鼻內(nèi)制劑處方的非臨床試驗(yàn)，一般應(yīng)當(dāng)與吸入途徑和口服途徑的新制劑處方進(jìn)行的試驗(yàn)相似（因?yàn)楸莾?nèi)給藥有可能被吞咽）。

5.2.8 陰道給藥

應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)新制劑處方的遲發(fā)過敏性。若以前試驗(yàn)的暴露不能充分覆蓋陰道途徑的暴露，且以前的試驗(yàn)未能顯示發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)新處方制劑的生殖和發(fā)育毒性。

5.2.9 直腸給藥

除了第5.1節(jié)所列的急性和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)之外，無其他建議。

5.2.10 口腔內(nèi)給藥（包括頰、舌或牙周給藥）

該給藥途徑指的是用于擬在口腔內(nèi)釋放藥物的制劑，口腔內(nèi)給藥途徑應(yīng)當(dāng)考慮以下建議：
1）當(dāng)比較用不同給藥途徑或不同制劑處方所得的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來比較新制劑處方的全身暴露情況時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮意外吞服的可能性。以前為支持口服劑型所做的口服試驗(yàn)或許能夠滿足要求。若新制劑處方中所含的活性成分尚未以口服途徑進(jìn)行過試驗(yàn)，或者基于已有資料所獲得的與新制劑處方相關(guān)的暴露情況未經(jīng)證實(shí)符合要求的，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行口服給藥途徑（即管飼、經(jīng)食物或飲水）的毒性試驗(yàn)。該試驗(yàn)的最佳設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)包括胃腸道的大體和組織病理學(xué)檢查。
2）在臨床開發(fā)的早期頻繁進(jìn)行口腔臨床監(jiān)測(cè)，可確保人體不會(huì)發(fā)生過度的口腔局部刺激。而作為該臨床監(jiān)測(cè)的替代法，可采用相同或者超過臨床頻率的給藥頻率，對(duì)新制劑處方進(jìn)行28天的非臨床口服刺激性試驗(yàn)。若該試驗(yàn)包括口腔粘膜有損傷的動(dòng)物，則可進(jìn)行藥物對(duì)口腔損傷恢復(fù)作用的評(píng)估。

5.2.11 海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)給藥

若尚未測(cè)試活性成分對(duì)雄性生殖能力的影響，則應(yīng)當(dāng)用最合適的動(dòng)物種屬評(píng)價(jià)新制劑處方對(duì)雄性生殖能力的影響。

5.2.12 膀胱內(nèi)給藥

若以前試驗(yàn)的暴露不足以涵蓋膀胱內(nèi)給藥的暴露，且以前的試驗(yàn)未能顯示發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)新制劑處方的生殖和發(fā)育毒性。

5.2.13 延遲釋放注射或植入給藥

若對(duì)緩釋注射的制劑處方中的活性成分尚未進(jìn)行過試驗(yàn)，但所有非活性成分已進(jìn)行過該給藥途徑的試驗(yàn)，則應(yīng)當(dāng)用最合適的動(dòng)物種屬，進(jìn)行新制劑處方的單劑量毒性試驗(yàn)。應(yīng)在足以評(píng)價(jià)整個(gè)延遲釋放持續(xù)過程的時(shí)間內(nèi)監(jiān)測(cè)動(dòng)物。
應(yīng)當(dāng)確定與該制劑處方相關(guān)的所有材料（例如，植入物的固體材料）的去向。

5.2.14 鞘內(nèi)注射或硬膜外注射

若活性成分尚未批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)注射和硬膜外注射的給藥途徑，則應(yīng)當(dāng)用兩個(gè)種屬的動(dòng)物（其中至少一種為非嚙齒類動(dòng)物），對(duì)擬用的臨床制劑處方進(jìn)行毒性試驗(yàn)。
若是僅用于硬膜外注射，還是建議用兩個(gè)種屬的動(dòng)物，進(jìn)行鞘內(nèi)注射和硬膜外注射兩種給藥途徑的試驗(yàn)，以獲知臨床穿刺發(fā)生意外，導(dǎo)致藥物進(jìn)入鞘內(nèi)時(shí)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。
若是僅用于鞘內(nèi)注射，則不必進(jìn)行硬膜外給藥途徑的非臨床試驗(yàn)。
若新制劑處方中的活性成分濃度高于已批準(zhǔn)的鞘內(nèi)或硬膜外給藥的藥物制劑的濃度，則應(yīng)當(dāng)用兩個(gè)種屬的動(dòng)物，進(jìn)行適當(dāng)期限的毒性試驗(yàn)。若一個(gè)種屬的動(dòng)物已被確定為最敏感的種屬，申辦者應(yīng)當(dāng)向?qū)徳u(píng)部門提供使用單一種屬進(jìn)行評(píng)價(jià)是合理的論證資料。
因?yàn)榫植康母咚幬餄舛?，特別鼓勵(lì)在所有試驗(yàn)均進(jìn)行神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大體和組織病理學(xué)分析。
新制劑處方的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)，除了全身藥物水平外，還應(yīng)當(dāng)包括腦脊液分析。
設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到藥物濃度、給藥體積以及輸注速度，盡可能重現(xiàn)預(yù)期的臨床用藥方案。

5.2.15 皮下或肌內(nèi)注射
除了第5.1節(jié)所列的急性和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)之外，無其他推薦建議。

6. 結(jié)語

本文介紹內(nèi)容雖然是FDA的技術(shù)指導(dǎo)原則，但對(duì)國(guó)內(nèi)改變給藥途徑和給藥劑型的新藥非臨床安全性研究有很好的參考價(jià)值。藥審中心將針對(duì)該技術(shù)問題進(jìn)行討論交流，特別是針對(duì)一些特殊制劑、全身用藥改變?yōu)榫植坑盟幍男滤幏桥R床安全性研究深入討論。希望研發(fā)者能夠提出更多技術(shù)建議，以便總結(jié)出適合我國(guó)國(guó)情的，針對(duì)此類新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的基本技術(shù)要求。