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膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中主要組成成分，用以維持細(xì)胞外基質(zhì)的生物及結(jié)構(gòu)完整性，同時(shí)為組織提供物理支撐[1]。它是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，約占機(jī)體總蛋白含量的30%；同時(shí)，在魚皮、魚鱗等組織中也廣泛存在。它們具有以下特點(diǎn)[2-5]：（1）良好的生物相容性。由于膠原蛋白在生物進(jìn)化上高度保守，因此，動(dòng)物來源的膠原蛋白在結(jié)構(gòu)上具有高度的同源性，均為典型的三螺旋結(jié)構(gòu)，且同型膠原在氨基酸的種類、數(shù)目和排列順序上基本相同，因此，動(dòng)物來源的膠原蛋白免疫原性較低；經(jīng)過去端肽處理后，可進(jìn)一步降低其免疫原性。（2）生物可降解性。膠原蛋白作為引導(dǎo)組織再生的支架材料植入體內(nèi)，新生組織在支架上沉積，同時(shí)在酶的作用下，逐漸被水解為小分子的多肽和氨基酸，逐漸被人體吸收。（3）生物活性，可以與細(xì)胞相互作用，影響細(xì)胞形貌、粘附、遷移、增殖和分化。（4）易于加工成形，可加工成各種形狀如海綿狀、絲狀、管狀、凝膠狀等。隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多類型的膠原蛋白和新型來源的膠原蛋白將被開發(fā)出來應(yīng)用于臨床。本文就膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品的臨床應(yīng)用及使用形式、質(zhì)量控制考慮和重要關(guān)注內(nèi)容進(jìn)行綜述。

 

1 膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品的臨床應(yīng)用及使用形式

根據(jù)對(duì)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）數(shù)據(jù)庫相關(guān)信息的統(tǒng)計(jì)匯總[6-7]，已有數(shù)十種膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，臨床主要用于各種軟、硬組織（如肌腱及骨組織、神經(jīng)組織、血管及皮膚）的損傷修復(fù)和重建，涉及普外科、骨科、神經(jīng)外科、口腔科及整形科等。從使用形式上主要可分為三類：（1）純化的膠原蛋白，如整形用的膠原蛋白植入劑、用于組織填充修復(fù)和止血的膠原蛋白海綿或膜制劑。（2）脫細(xì)胞基質(zhì)，如各類外科補(bǔ)片。直接采用動(dòng)物組織，如豬心包、牛心包、魚皮等，通過去除脂肪、脫細(xì)胞、交聯(lián)等處理后獲得最終產(chǎn)品。這類產(chǎn)品主要由膠原蛋白組成，還含有其它蛋白和糖胺聚糖等，具有與天然組織器官相似的三維空間結(jié)構(gòu)，給細(xì)胞提供了更接近體內(nèi)生存的微環(huán)境[8]。（3）復(fù)合材料。如膠原蛋白-羥基磷灰石復(fù)合人工骨[9-10]，膠原蛋白-硫酸軟骨素/硅橡膠人工皮膚[11]等。膠原蛋白與其它生物材料復(fù)合，使產(chǎn)品兼具多種材料的優(yōu)勢(shì)。

 

2 膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品質(zhì)量控制考慮內(nèi)容

膠原蛋白是具有生物活性的大分子，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜。由于材料來源、產(chǎn)品組成及生產(chǎn)工藝的多樣性，使得這類產(chǎn)品的質(zhì)量控制較一般合成材料更為復(fù)雜。為了確保產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量均一穩(wěn)定，膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量控制不僅要考慮終產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，還要從原材料的來源、病毒滅活工藝、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品包裝方式和滅菌工藝、產(chǎn)品的貨架壽命、產(chǎn)品的貯存與運(yùn)輸?shù)戎T多方面進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)分析、風(fēng)險(xiǎn)控制，并對(duì)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

 

膠原蛋白作為再生醫(yī)療產(chǎn)品使用時(shí)，它的化學(xué)性能、物理性能及生物性能對(duì)于產(chǎn)品的安全性非常關(guān)鍵，同時(shí)這些性能共同作用，影響體內(nèi)細(xì)胞誘導(dǎo)分化，決定組織修復(fù)的速率和程度，最終影響組織功能的重建?；谝陨显?，膠原蛋白基產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)從化學(xué)性能、物理性能及生物性能三方面來考慮，建立相應(yīng)的質(zhì)控項(xiàng)目和指標(biāo)；同時(shí)，根據(jù)不同工藝階段樣品特性，選擇和建立合適的樣品處理和檢測(cè)方法，并經(jīng)過驗(yàn)證。此外，由于膠原蛋白產(chǎn)品目前大多來自于牛、豬、鼠、馬等動(dòng)物組織[12]，以及目前比較關(guān)注的水生動(dòng)物來源的魚膠原蛋白，還有基因工程來源的膠原蛋白（如通過人類細(xì)胞或酵母菌和昆蟲培養(yǎng)的細(xì)胞重組膠原蛋白），因此，需要考慮異源材料可能帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)和攜帶病毒和傳染因子的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

 

3 膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品質(zhì)量控制重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容

3.1 原材料的控制

由于膠原蛋白直接來自動(dòng)物組織或從動(dòng)物組織中提取，應(yīng)充分考慮動(dòng)物來源的材料可能攜帶病毒和傳染因子的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物種類是病毒和/或傳染因子感染的重要因素[14]。目前，絕大部分臨床用膠原蛋白產(chǎn)品均為豬、牛等陸地哺乳動(dòng)物源性，因其攜帶瘋牛病、藍(lán)耳病等人畜共患性傳染病毒的風(fēng)險(xiǎn)較高，存在一定的安全隱患，因此，各國(guó)均將瘋牛病高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)的醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品列入最高等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控產(chǎn)品予以監(jiān)管甚至嚴(yán)格限制其進(jìn)出口。此外，由于動(dòng)物的地理來源、年齡、取材部位、組織類型的不同，直接影響著動(dòng)物源性材料所具有的風(fēng)險(xiǎn)。源頭控制是確保膠原產(chǎn)品安全的前提之一，源頭控制的手段主要包括定點(diǎn)飼養(yǎng)、定點(diǎn)采購(gòu)、定點(diǎn)屠殺，以及根據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動(dòng)物防疫、檢疫等，可參照YY/T 0771.1《動(dòng)物源醫(yī)療器械第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用》 [15]、YY/T 0771.2《動(dòng)物源醫(yī)療器械第2部分：來源、收集與處置的控制》 [16]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)從動(dòng)物源醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)分析和管理，動(dòng)物組織來源、飼養(yǎng)過程、收集和處理以及病毒滅活的驗(yàn)證等方面作出了嚴(yán)格規(guī)定。

 

3.2 產(chǎn)品控制

3.2.1 化學(xué)性能

膠原蛋白再生醫(yī)療產(chǎn)品的化學(xué)性能與產(chǎn)品的安全性密切相關(guān)，化學(xué)項(xiàng)目主要有膠原蛋白類型、純度、雜蛋白、氨基酸組成分析及外源性雜質(zhì)限量等。對(duì)于提純的膠原蛋白來說，原料中極少量的非膠原類蛋白，如果不能有效控制，在成品中可能會(huì)引起免疫反應(yīng)[17]。不同的提取方式、提取的組織部位、加工工藝得到的膠原蛋白在結(jié)構(gòu)及溶解度上存在差異。由于樣品前處理可能會(huì)破壞蛋白的結(jié)構(gòu)，有些項(xiàng)目如膠原蛋白類型、純度、雜蛋白種類及端肽去除的程度等在有些樣品如交聯(lián)后的膠原蛋白、膠原蛋白-羥基磷灰石復(fù)合人工骨等產(chǎn)品的成品檢驗(yàn)中難以實(shí)現(xiàn)。另外，原材料經(jīng)過去除脂肪、雜蛋白等工藝過程獲得的中間品，在后續(xù)工藝中不會(huì)再引入上述雜質(zhì)。因此，膠原蛋白基產(chǎn)品的某些性能可以考慮采用中間品進(jìn)行檢驗(yàn)，來評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量，必要時(shí)需對(duì)中間品與最終產(chǎn)品的性能差異進(jìn)行評(píng)估和分析，確保中間品指標(biāo)的檢測(cè)足以表征最終產(chǎn)品的相關(guān)性能?？紤]到生產(chǎn)工藝中引入的雜質(zhì)可能會(huì)對(duì)成品安全性造成影響，還需對(duì)工藝殘留雜質(zhì)帶來的風(fēng)險(xiǎn)及其可接受限量進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，并采用或建立相應(yīng)的檢測(cè)方法對(duì)殘留量進(jìn)行測(cè)定。膠原蛋白中外源性雜質(zhì)主要包括：（1）重金屬，可能是由環(huán)境及生產(chǎn)工藝過程中引入的有害元素。（2）溶劑。在蛋白提取、純化工藝中或加工過程中使用到的有機(jī)溶劑，如去除脂肪用的氯仿等。（3）化學(xué)交聯(lián)劑。膠原蛋白本身機(jī)械強(qiáng)度較低，一般通過交聯(lián)的方式增加材料的強(qiáng)度及控制降解速率[18]。目前，主要有物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)兩種方式[19]?；瘜W(xué)交聯(lián)最常用的交聯(lián)劑是戊二醛、環(huán)氧化合物等，戊二醛不僅可以產(chǎn)生高交聯(lián)度的膠原蛋白，還可以用來屏蔽材料中抗原基團(tuán)，降低膠原蛋白的免疫原性。但是戊二醛本身具有細(xì)胞毒性[20]，同時(shí)它也會(huì)帶來材料鈣化[21]、異物反應(yīng)[22-24]等不良后果，因此，有必要對(duì)其殘留量進(jìn)行測(cè)定。（4）脫細(xì)胞試劑。對(duì)于直接采用動(dòng)物組織的產(chǎn)品，通過去除引發(fā)宿主排斥反應(yīng)的細(xì)胞成分，可以降低產(chǎn)品的免疫原性。去污劑如十二烷基磺酸鈉（SDS）、Triton X-100等為常用的脫細(xì)胞試劑。SDS具有細(xì)胞毒性，影響細(xì)胞生長(zhǎng)，去除細(xì)胞后必須徹底清除以免對(duì)患者的健康造成危害[25-26]。（5）降解產(chǎn)物。膠原蛋白基產(chǎn)品在臨床使用時(shí)會(huì)逐漸降解, 對(duì)于采用化學(xué)交聯(lián)的產(chǎn)品，還需對(duì)經(jīng)交聯(lián)的膠原蛋白的降解產(chǎn)物，特別是交聯(lián)劑降解片段對(duì)于人體存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。（6）其他添加物。為提高膠原基產(chǎn)品的生物力學(xué)性能，往往會(huì)添加一些其他的高分子成分，因而需評(píng)估添加物的引入對(duì)產(chǎn)品降解性能以及穩(wěn)定性的影響，并需建立分離方法對(duì)各個(gè)組分進(jìn)行鑒定和檢測(cè)。

 

3.2.2 物理性能

膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品的物理性能如結(jié)構(gòu)性能、機(jī)械性能、熱學(xué)性能、滲透性等決定了產(chǎn)品的臨床有效性。不同使用部位的膠原蛋白基產(chǎn)品，其物理性能及指標(biāo)應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途進(jìn)行選擇和控制。外科補(bǔ)片類產(chǎn)品，如疝修補(bǔ)補(bǔ)片、心包補(bǔ)片，應(yīng)對(duì)其機(jī)械性能進(jìn)行控制，包括拉伸強(qiáng)度、縫合強(qiáng)度。骨修復(fù)的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)其抗壓強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度、彈性模量等機(jī)械性能進(jìn)行質(zhì)量控制。防止液體滲漏類產(chǎn)品，如硬腦脊膜補(bǔ)片、血管補(bǔ)片等，除機(jī)械強(qiáng)度外，還應(yīng)對(duì)其滲透性進(jìn)行控制。膠原蛋白的熱變性溫度是很重要的熱學(xué)性能指標(biāo)，它可以影響膠原加工和應(yīng)用時(shí)的溫度[27]。膠原蛋白的生物學(xué)活性不僅與化學(xué)組成密切相關(guān)，還與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，它能給細(xì)胞提供更接近體內(nèi)生存的微環(huán)境，傳遞和交換細(xì)胞生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物[28]，最終影響細(xì)胞的粘附、遷移、生長(zhǎng)和新組織形成。材料結(jié)構(gòu)的變化還可能會(huì)引起免疫應(yīng)答。結(jié)構(gòu)性能主要考慮：膠原三螺旋結(jié)構(gòu)。材料形貌，包括膠原分子的排列、孔隙大小、孔隙率、孔連通性和孔壁形貌等[29-32]。

 

3.2.3 生物學(xué)性能

再生醫(yī)療領(lǐng)域中使用的膠原蛋白基產(chǎn)品應(yīng)具有可接受的生物相容性。生物學(xué)評(píng)價(jià)可根據(jù)GB/T 16886.1的原則進(jìn)行[33]，評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)有細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)刺激、全身毒性、血液相容性、遺傳毒性、植入生物相溶性、致癌、生殖與發(fā)育毒性和生物降解等。產(chǎn)品還要進(jìn)行無菌試驗(yàn)和熱原試驗(yàn)，可參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。動(dòng)物源性生物材料應(yīng)用于人體時(shí)，因種屬不同，材料中的蛋白質(zhì)、脂類，甚至多糖類都可能會(huì)成為免疫原，引起人體免疫排斥反應(yīng)，所以膠原蛋白基產(chǎn)品重點(diǎn)要評(píng)價(jià)其免疫原性[34]，可以參考以下標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0606.14-2014《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第14部分：評(píng)價(jià)基質(zhì)及支架免疫反應(yīng)的試驗(yàn)方法– ELISA法》 [35]；YY/T 0606.15-2014《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第15部分：評(píng)價(jià)基質(zhì)及支架免疫反應(yīng)的試驗(yàn)方法–淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)》 [36]；YY/T 0606.20- 2014《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第20部分：評(píng)價(jià)基質(zhì)及支架免疫反應(yīng)的試驗(yàn)方法–細(xì)胞遷移試驗(yàn)》 [37]；YY/T 1561-2017《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品動(dòng)物源性支架材料殘留α-gal抗原檢測(cè)》 [38]等。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11, 18]，膠原蛋白基產(chǎn)品的免疫原性除了來源于種屬間膠原結(jié)構(gòu)上的差異，還來自于非膠原類蛋白，殘余的細(xì)胞組分以及經(jīng)交聯(lián)后產(chǎn)品的降解產(chǎn)物等，與植入部位也有很大關(guān)系。因此，除了對(duì)非膠原類蛋白檢測(cè)外，有必要在成品檢驗(yàn)中進(jìn)行殘余細(xì)胞檢測(cè)。對(duì)產(chǎn)品的降解性能及降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)產(chǎn)品植入部位，其在降解過程中應(yīng)能滿足臨床使用對(duì)力學(xué)性能的要求，同時(shí)降解速率應(yīng)與機(jī)體組織再生的速度相匹配。另外，還要根據(jù)植入部位，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咴苑磻?yīng)臨床前評(píng)價(jià)模型。

 

3.3 病毒去除/或滅活工藝

除了從源頭控制外，制造商還應(yīng)采取有效的措施和工藝控制去除或滅活動(dòng)物組織或器官中的病毒和傳染因子，同時(shí)，應(yīng)對(duì)病毒去除或滅活工藝的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。YY/T0771.3《動(dòng)物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病因子去除與滅活的確認(rèn)》 [39]和《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》 [40]中就去除/滅活病毒驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)、指示病毒的選擇、病毒滅活效果等做出明確的規(guī)定。在遞交的注冊(cè)申報(bào)資料中，膠原蛋白基產(chǎn)品應(yīng)包括生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

 

3.4 包裝和滅菌確認(rèn)

醫(yī)療器械產(chǎn)品的包裝包括產(chǎn)品的內(nèi)包裝和外包裝。內(nèi)包裝指直接與產(chǎn)品接觸的包裝（如安瓶、注射劑瓶、鋁箔、紙袋等），內(nèi)包裝應(yīng)保證產(chǎn)品在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存及使用過程中的質(zhì)量，并便于醫(yī)療使用。在產(chǎn)品內(nèi)包裝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮包裝材料的阻菌性，與產(chǎn)品的相容性，并應(yīng)與產(chǎn)品的滅菌方式相適應(yīng)，如環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)選擇透氣性材料便于環(huán)氧乙烷的穿透和解析，同時(shí)便于臨床使用。

 

《中國(guó)藥典》2015年版四部1421滅菌法[41]中提到“常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法和過濾除菌法”。由于膠原蛋白的熱變性，濕熱滅菌法和干熱滅菌法不適合作為這類產(chǎn)品的滅菌方式。目前，膠原蛋白類產(chǎn)品的滅菌方式有過濾除菌法用于如整形填充用的膠原蛋白植入劑，氣體滅菌法如環(huán)氧乙烷滅菌各種補(bǔ)片，輻照滅菌法用于如各種止血和填充用膠原蛋白類海綿、補(bǔ)片等。若采用了過濾除菌法，其滅菌的確認(rèn)和常規(guī)控制應(yīng)按照YY/T0567.2-2005《醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工第2部分：過濾》 [42]進(jìn)行，同時(shí)，應(yīng)考慮過濾濾芯的生物相容性和微生物截留能力。若采用了環(huán)氧乙烷滅菌，其滅菌的確認(rèn)和常規(guī)控制應(yīng)按照GB18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》 [43]進(jìn)行，并建立環(huán)氧乙烷殘留量的檢測(cè)。若采用了輻照滅菌，其滅菌的確認(rèn)和常規(guī)控制應(yīng)該按照GB18280.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》 [44]和GB18280.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量》 [45]進(jìn)行，每批產(chǎn)品控制初始污染菌，并每3個(gè)月進(jìn)行一次滅菌劑量的審核。

 

4 小結(jié)

隨著對(duì)組織再生機(jī)理研究的不斷深入，生物材料制備及改性技術(shù)不斷發(fā)展，會(huì)有更多的膠原蛋白基再生醫(yī)療產(chǎn)品面世。為促進(jìn)再生醫(yī)療產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化，保證該類產(chǎn)品臨床使用的安全有效，應(yīng)從原料的來源、生產(chǎn)工藝、病毒去除/滅活工藝以及驗(yàn)證、生產(chǎn)管理體系，關(guān)鍵性能及外源污染因子檢測(cè)，以及包裝、保存和運(yùn)輸?shù)热^程進(jìn)行質(zhì)量控制，最大程度控制此類產(chǎn)品在生產(chǎn)源頭和過程中可能引入的風(fēng)險(xiǎn)，保證產(chǎn)品成分的均一性和穩(wěn)定性，提升產(chǎn)品的質(zhì)量。另外，膠原蛋白基產(chǎn)品多為凝膠狀或固態(tài)，其中很多外源性污染因子多為痕量級(jí)，給外源性污染因子的控制、檢測(cè)技術(shù)及產(chǎn)品性能的評(píng)估，帶來了極大的挑戰(zhàn)，還應(yīng)在該類產(chǎn)品的質(zhì)量控制中引入更先進(jìn)的分析手段如原位分析、痕量分析等，研究和制備膠原蛋白對(duì)照品，完善膠原蛋白類再生醫(yī)療產(chǎn)品的評(píng)價(jià)技術(shù)和方法。

 

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