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作者：張星一,田娜(國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心)

皮膚科疾病的藥物治療,包括外用藥局部治療及內(nèi)服藥全身治療?外用藥主要用于局部抗菌?消炎?濕疹及祛斑等治療,是皮膚病的主要治療手段?外用藥物劑型主要包括乳膏劑?軟膏劑?凝膠劑?粉劑?水劑和洗劑等?其中,乳膏劑?軟膏劑及凝膠劑處方組成復雜,多為半固體制劑,涉及油相?水相及油包水/水包油等熱力學不穩(wěn)定體系,使用多種不同性質(zhì)的輔料(油相?水相?表面活性劑?矯味劑?清涼劑?抑菌劑等)?相對于傳統(tǒng)的注射劑和片劑等劑型,其制備和穩(wěn)定性過程中的動力學和熱力學影響因素眾多,在設計?制造?貯存和運輸?shù)榷鄠€環(huán)節(jié)均存在較大的挑戰(zhàn)?本文對局部外用皮膚科藥物的特點及在藥學研發(fā)中的主要問題進行闡述,重點對乳膏劑?軟膏劑?凝膠劑等復雜制劑在藥物開發(fā)中的相關問題進行匯總和分析,希望有助于工業(yè)界和研發(fā)者提高對外用制劑的復雜性的認識,在研發(fā)和申報過程中少走彎路,以推動我國外用藥的制劑水平踏上新的高度?

1.1劑型與規(guī)格

按現(xiàn)行藥事管理法規(guī)分類,藥品應分為新藥和仿制藥兩大類?對于創(chuàng)新藥及改良型新藥,應根據(jù)藥物的臨床用藥特點?臨床用藥的安全性?有效性及患者依從性,設計藥物的處方?劑型及規(guī)格?對于仿制藥物,原則上藥物的劑型及規(guī)格應與原研藥物完全一致?在考慮專利因素的基礎上,處方設計也應盡量保持一致?對于改變給藥途徑?增加規(guī)格等變更,應對藥物的臨床用藥合理性進行說明,必要時進行相應的體內(nèi)外乃至大規(guī)模臨床研究?

皮膚科藥物的特點在于包括濃度規(guī)格和裝量規(guī)格2種體系,一般推薦的表述方式為:濃度(裝量)?但目前市售產(chǎn)品有些批準較早,說明書未能及時修訂,仍沿用原批準的單獨的濃度規(guī)格或裝量規(guī)格,建議在仿制上述藥品時,對其規(guī)格按現(xiàn)行技術(shù)要求加以描述?

1.2處方研究

1.2.1原研處方解析 國內(nèi)申報的皮膚科用藥多為仿制品,目前申報創(chuàng)新的皮膚藥物的情況還比較少見?原研的處方構(gòu)成可以為處方設計提供有效的依據(jù)?需要強調(diào)的是,由于皮膚科藥物處方一般比較復雜,多含數(shù)種甚至10余種輔料?有些輔料隨著用量不同,其在處方中所起到的作用也會發(fā)生改變?因此,在處方設計時不但要考慮輔料的種類,對原研品中各輔料的實際用量,還應采取相應的技術(shù)手段加以解析,以保證處方的功能性與原研接近?

①理化性質(zhì)?原料藥的關鍵理化指標應包括pH值?粒度?溶解度?油/水分配系數(shù)等,可能對制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響的原料藥理化性質(zhì)還包括色澤?嗅味?pKa?晶型?比旋度?光學異構(gòu)體?熔點?水分?溶劑化/或水合狀態(tài)等,以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光?熱?濕?氧等條件下的穩(wěn)定性情況?在軟膏劑/乳膏劑?凝膠劑等局部外用皮膚科制劑的劑型設計中,藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響,是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數(shù)之一?原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能?液體中的混懸性以及制劑的含量均勻性,有時還會對生物利用度(釋放度)及臨床療效產(chǎn)生顯著影響?對于原料藥在不同溶劑中的轉(zhuǎn)晶等行為,應有相應的考察?對于工藝中的攪拌?加熱等因素對藥物的有關物質(zhì)?晶型等的影響,亦應加以關注?在外用制劑的處方研究過程中,還可以通過體外釋放和/或體外透皮吸收試驗,考察不同粒度原料藥處方制劑的體外釋放和/或體外透皮吸收行為,為原料藥的粒度控制提供依據(jù)?

②生物學性質(zhì)?原料藥生物學性質(zhì)包括對對皮膚的通透性?在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性?原料藥的吸收?分布?代謝?消除等藥動學性質(zhì)以及藥物的毒副作用和治療窗等?在局部外用皮膚科藥物制劑中,原料藥的皮膚通透性可以通過制劑的體外釋放及體外透皮吸收試驗進行考察,詳見“透皮吸收試驗的設計與評價”部分?

1.2.2輔料 皮膚科藥物多為半固體制劑,在制備油包水/水包油等復雜熱力學不穩(wěn)定體系中所使用的輔料包括油脂性基質(zhì)?水溶性基質(zhì)?乳化劑?抗氧劑?防腐劑等?

①輔料種類的選擇?所用輔料不應與主藥發(fā)生不良相互作用,應不影響制劑的含量測定及有關物質(zhì)的重要檢查?輔料需有合法來源且符合藥用標準要求?可通過前期調(diào)研了解輔料與輔料間?輔料與藥物間的相互作用情況?對于缺乏研究數(shù)據(jù)的,可參照《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》中相容性部分內(nèi)容進行原輔料相容性研究;也可在處方篩選過程中,根據(jù)輔料的理化性質(zhì)及其在制劑中的作用,選擇合適的指標,通過影響因素試驗進行考察,來佐證原輔料的相容性?對于仿制藥,藥品申請人可以以原研制劑處方為基礎,進行詳盡的處方篩選?

②輔料用量的選擇? 可通過檢索FDA等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫,了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況?在輔料合理用量范圍內(nèi),通過處方篩選及優(yōu)化過程確定輔料用量?對于某些具有生理活性的輔料?超出常規(guī)用量且無文獻支持的輔料以及改變給藥途徑的輔料,需考察其藥理活性是否達到藥用標準?如果達到了構(gòu)成復方制劑的標準,則應相應地按有效成分加以控制?如低于治療用量,則可按輔料加以控制;還應提供必要的安全性試驗?

1.2.3處方設計 在前期對藥物和輔料研究的基礎上,根據(jù)該類制劑的劑型特點及臨床應用需要,制定合理的處方篩選方案,一般推薦采用科學優(yōu)化方法,如正交設計和析因設計等,以得到最優(yōu)處方?除基本處方組成外(油相基質(zhì)?水溶性基質(zhì)?乳化劑?抗氧劑?抑菌劑等),還需要考慮藥物和輔料的性質(zhì)?對于難溶性藥物,可考慮使用適量增加藥物溶解度的輔料?對于某些穩(wěn)定性差的藥物,處方中可考慮使用適量的抗氧劑?金屬離子絡合劑等?對于治療上需要主藥進入真皮層的藥物以及病變后的增厚皮膚,需結(jié)合臨床需求和藥物的全身給藥安全性信息考慮是否加入透皮吸收劑,以及透皮吸收劑的種類和用量?對于用于燒傷等需要保持無菌的創(chuàng)面皮膚用藥,需采用無菌工藝制備,并考慮使用過程中的無菌保證?

1.2.4處方篩選及優(yōu)化 ①原料藥?通過前期對原料藥的理化性質(zhì)?生物學特性的了解及研究,可以初步確定溶解原料藥所用溶劑?原料藥溶解溫度?適合開發(fā)制劑的原料藥粒度等信息,為后期處方及工藝參數(shù)的確定提供依據(jù)?

②基質(zhì)及乳化劑篩選?皮膚科藥物制劑所用輔料通常包括油脂性基質(zhì)?水溶性基質(zhì)?乳化劑?抗氧劑?防腐劑等?在處方篩選及優(yōu)化過程中,如在研制劑是國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種,所采用的處方與已有品種的原料藥?輔料種類?規(guī)格及用量完全一致,則已有品種處方的可靠資料可作為在研制劑處方的參考?如在研制劑為創(chuàng)新藥,或雖為仿制藥物,但所采用輔料的種類及用量與國內(nèi)外已上市品種不一致,則可以根據(jù)輔料的理化性質(zhì)?輔料在制劑中的作用等設計合理的考察條件和考察指標?由于皮膚科用藥多為多種輔料不同用量水平的復雜處方,可采用經(jīng)典比較法?正交設計?均勻設計或其他數(shù)學優(yōu)化的方法進行處方篩選和優(yōu)化,以得到全局最優(yōu)的處方設計?

根據(jù)該類制劑的劑型特點(為相混合物),在處方篩選過程中,可采用膏體的均勻性?黏稠度?涂展性?錐入度?黏度和分層現(xiàn)象等為指標進行考察?此外,在處方篩選過程中還應對膏體進行耐熱和耐寒試驗考察,以考察在高溫及低溫條件下,是否有分層現(xiàn)象?制劑是否變質(zhì)等?對于難溶性藥物,必要時可通過體外釋放試驗,對處方進行篩選優(yōu)化?

在皮膚科藥用制劑中,常用輔料還包括抗氧劑和防腐劑等,其篩選考慮如下:①抗氧劑?在抗氧劑種類及用量篩選過程中,申請人可以根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)及其穩(wěn)定性?制劑制備過程中所用設備材質(zhì)等,選擇合適的指標進行考察?例如,原料藥被氧化后顏色發(fā)生變化,則可以性狀等為指標進行考察?若原料藥氧化變質(zhì),則應主要以有關物質(zhì)為指標進行考察?②抑菌劑?乳膏劑/軟膏劑一般均為多劑量制劑,開啟包裝后可多次使用,而其基質(zhì)中通常有水性和油性物質(zhì),甚至蛋白質(zhì)等,這些基質(zhì)易受細菌和真菌的侵襲,使制劑受到污染,從而導致制劑產(chǎn)生潛在的安全性問題?為保證制劑及其在使用過程中的安全性,通常需加入適量抑菌劑?抑菌劑的種類應結(jié)合制劑所用原料及其他輔料種類進行確定,并通過抑菌效力試驗對不同濃度抑菌劑的抑菌效力進行考察,一般應選擇最低有效抑菌濃度作為處方中抑菌劑的用量?對于仿制藥物,抑菌劑的種類及用量可以參考原研制劑進行確定,但亦須通過抑菌效力試驗對不同抑菌劑的抑菌效力進行考察?對于不添加抑菌劑的該類制劑,需對不加抑菌劑的制劑處方進行抑菌效力試驗,并需對制劑進行使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性考察,其微生物限度應符合相應制劑通則的規(guī)定限度?

初步確定制劑處方后,可考慮選擇2個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品進行影響因素考察?根據(jù)外觀?均勻性?分層現(xiàn)象?有關物質(zhì)及含量等制劑關鍵項目考察結(jié)果,篩選出相對滿意的處方?對于國內(nèi)外已有上市產(chǎn)品的制劑,在處方初步確定后,可與原研產(chǎn)品關鍵項目進行質(zhì)量對比,進一步確定處方的可行性?

上述影響因素的實驗結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性?該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究對處方進行評價?根據(jù)該類制劑的劑型特點,多為油相?水相及乳化劑制成的半固體制劑,在溫度改變時可能會發(fā)生兩相分離,因此,在該類制劑的穩(wěn)定性試驗中,一般需進行凍融試驗?根據(jù)該類制劑臨床用藥特點,開啟包裝后可以多次使用,因此,一般需進行使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究,并重點對產(chǎn)品的微生物進行考察?

2.1原料藥

原料藥應為有藥用批準文號產(chǎn)品,且應為藥用級別?質(zhì)量標準應執(zhí)行現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典標準及同品種原料藥標準中的最新要求?

2.2輔料

原則上,輔料應為藥用輔料級別,且應有藥用輔料批準文號?質(zhì)量標準應至少執(zhí)行現(xiàn)行版國內(nèi)藥典標準?對于國內(nèi)沒有上市,而采用食品級?化妝品級輔料加以替代的情況,可在保證輔料質(zhì)量符合國內(nèi)外藥典標準的前提下,由申請人制定該輔料的藥用內(nèi)控標準,并作為制劑產(chǎn)品標準的附件附在制劑標準之后?對于關鍵的功能性輔料,建議在處方篩選過程中,通過體外釋放試驗,考察不同用量輔料對藥物釋放度的影響?對于對原研處方中關鍵功能性輔料采用有藥用批準文號的功能相同或相近的其他輔料加以替代的情況,應提供嚴密的對比研究資料,以保證自研產(chǎn)品與原研產(chǎn)品在制劑形態(tài)層面和治療效果層面均保持一致?

應參考《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》對該類制劑進行雜質(zhì)研究?應結(jié)合原料藥合成工藝?原料及制劑降解途徑?穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果,對制劑中雜質(zhì)來源進行分析及研究?對于超過鑒定限度的雜質(zhì)應作進一步的研究,確定其來源,推測其可能的結(jié)構(gòu),進而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響;對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應做相應的研究?對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進行結(jié)構(gòu)研究?對于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì),則應進行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗證?在質(zhì)量標準中應對皮膚科藥物制劑的特定雜質(zhì)?未知單雜及總雜進行控制?對于仿制藥,在參考《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》基礎上,雜質(zhì)控制水平應不低于原研產(chǎn)品及國內(nèi)同類產(chǎn)品的雜質(zhì)控制水平?

在皮膚制劑的雜質(zhì)分析中,需考慮由于乳膏劑同時存在油相和水相2種溶劑系統(tǒng),對原料藥在的穩(wěn)定性均應予以考慮和研究,并考察在熱力學不穩(wěn)定體系的逐漸衰減過程中,主藥在油相/水相中的分布變化趨勢所帶來的藥物降解的規(guī)律的影響,以全面評估藥物的穩(wěn)定性?

局部外用皮膚科藥物,通常在皮膚表面給藥?一般的小分子化學藥物由于具有一定的親油親脂的特性,可能會有部分劑量的藥物透過皮膚,達到皮膚底部的血管叢,從而微量進入體循環(huán),產(chǎn)生全身作用?由于研究顯示,個別藥物如丙酸氯貝他索,在進入體循環(huán)后,可能會產(chǎn)生嚴重的腎不良反應,因此僅可用于體外給藥?在相關制劑的開發(fā)過程中,通常需進行體外透皮吸收試驗,以確定藥物的透皮吸收行為,并為藥物的臨床用藥安全提供一定的支持?

4.1透皮吸收的影響因素及危險性

表皮的來源組成?表皮的完整性及藥物本身的特性均可影響藥物的透皮吸收?如嬰兒及早產(chǎn)兒角質(zhì)層其屏障特性弱,易吸收經(jīng)皮膚給藥的藥物,而達到全身效果,故必須嚴格控制劑量,謹慎從事?表皮損傷或患有疾病的患者對藥物透皮吸收增強,例如濕疹皮膚對藥物的透入往比正常皮膚要大3~5倍;燒傷患者根據(jù)燒傷深度的不同,皮膚對藥物透入性也各不同,但總的來說比正常皮膚大6~15倍;用膠布剝脫角質(zhì)后,可使藥物經(jīng)皮膚吸收由1%~2%上升到85%~90%;藥物的相對分子質(zhì)量低(800U原子質(zhì)量單位以下),其水溶性和脂溶性很高,故表皮透入性就大,顆粒細的藥物可因增加與皮膚的接觸面積而促進吸收?

同時,藥物透皮吸收危險性的報道顯示:氨基糖苷類的新霉素與多黏菌素和桿菌肽三聯(lián)制成的氣溶膠噴霧劑,用于損傷性皮膚很易引起聽神經(jīng)毒性;新霉索霜或溶液用于燒傷的皮膚,還可加劇由燒傷本身引起的腎毒性;慶大霉素用于皮膚潰瘍也可引起耳聾;大面積硼酸濕敷引起酸中毒和死亡也早有報道?

因此,通過在藥物臨床前研究中對藥物質(zhì)量進行控制,可以在一定程度上保證藥物的安全性?在透皮吸收制劑處方與工藝開發(fā)中進行透皮吸收試驗,一方面可以測定藥物的釋放度及經(jīng)皮吸收情況,為處方及工藝篩選提供依據(jù);另一方面可以通過藥物的透皮吸收行為,對藥物的安全性提供一定的依據(jù)?

4.2受試皮膚種類的選擇

文獻顯示,測定藥物釋放度及吸收的方法包括釋放度檢查法?體外試驗法(包括離體皮膚法?凝膠擴散法?半透膜擴散法和微生物法)以及體內(nèi)試驗法?其中,體外試驗法中以離體皮膚法較接近應用的實際情況?

離體皮膚法是在擴散池(常用Franz擴散池)中將人或動物皮膚固定,測定不同時間由供給池穿透皮膚到接受池溶液中的藥物量,計算藥物對皮膚的滲透率?因人的皮膚難得,故透皮吸收試驗通常采用動物皮膚進行?羅世英等指出,近十幾年來常用于經(jīng)皮滲透研究的動物可分為兩大類,即無毛動物和有毛動物?無毛動物主要有無毛小鼠?無毛大鼠和蛇等;有毛動物有小鼠?大鼠?豚鼠?豬和兔等?有毛動物與無毛動物的皮膚在結(jié)構(gòu)上的差異主要是附屬器不同?藥物可以通過皮膚附屬器吸收,而且吸收速度較快,但吸收面積只占整個皮膚的0.1%~1%,所以不是經(jīng)皮吸收的主要途徑?有毛動物中,豬和猴的皮膚滲透性與人的皮膚相近,家兔?大鼠和豚鼠的皮膚滲透性比人的皮膚大?Bhatti等報道豬和人的皮膚組織結(jié)構(gòu)很相似,用透射電鏡觀察豬皮膚表皮-真皮連接的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),豬表皮-真皮的交界與人相似,并認為1~14周的英格蘭漢普夏郡和約克郡豬的角質(zhì)層與人相似?豬皮膚對藥物的滲透性較接近人體皮膚,且2~3月齡的小豬皮膚解剖生理特點最接近于人,選擇小豬皮膚作為透皮吸收研究模型較理想?

4.3透皮吸收試驗設計

試驗方法:一般在擴散池(常用Franz擴散池)中將人或動物皮膚固定,測定不同時間由供給池穿透皮膚到接受池溶液中的藥物量,計算藥物對皮膚的滲透率?在透皮試驗中,涉及透皮試驗裝置?接受液?離體動物皮膚等的選擇和設計?因此,在試驗設計中應根據(jù)藥物的理化特性及生物學特性對接受液進行篩選?通過試驗設置合理的取樣時間點,明確試驗所用動物來源?種屬及所取皮膚部位及其制備方法?采用合適的方法測定透皮吸收藥物量,計算藥物累積透過率,并對該方法進行全面的方法學研究?同時,建議對皮膚的藥物滯留量?皮膚及設備裝置中的藥物殘留量進行測定,計算藥物質(zhì)量是否守恒?

4.4透皮吸收試驗的評價原則

一般來講,皮膚外用制劑不要求藥物穿透皮膚進入體內(nèi),僅維持藥物在局部的療效即可,以避免進入體循環(huán)后的安全性顧慮?對于常規(guī)的外用制劑(不包括專門的為避免受過效應?提高釋藥速率而設計的透皮貼劑),透皮吸收的目的是考察制劑在皮膚表面的作用過程隨時間的變化規(guī)律?由于采用多種水溶性?脂溶性的輔料,并結(jié)合到原料藥自身的油水分配系數(shù)的不同,在形成復雜的油包水/水包油的熱力學動態(tài)不穩(wěn)定體系之后,其總體的皮膚滲透效應需要一個良好設計的透皮吸收試驗來加以考察?如果結(jié)果顯示藥物過多進入皮膚甚至透過真皮層到達底層血管,則建議考慮對該制劑的處方設計進行修改,以減少透皮性能,從而保證藥物僅在皮膚表面局部發(fā)揮作用?一個良好的透皮吸收試驗的設計,應結(jié)合藥物的特點和處方的特點,選用合適的皮膚來源和溶劑系統(tǒng),以使得到的數(shù)據(jù)能準確客觀地反映藥物在人體皮膚的吸收特點和規(guī)律?

皮膚科藥物制劑的穩(wěn)定性試驗設計一般建議參考中國藥典2015年版四部通則9001“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”?2015年2月頒布的“化學藥物(原料和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則”及ICH相關指導原則進行?要注意采用半透性包裝(塑料材質(zhì))和金屬管包裝的不同,前者需要設計低濕度條件?

此外,相比于傳統(tǒng)的注射劑?片劑?膠囊劑以及溶液劑等,軟膏劑有著更多的劑型相關特點及臨床用藥特點?這些特性的變化又會與藥物的釋放等與療效?安全性等相關因素結(jié)合起來聯(lián)動,因此對皮膚科藥物的穩(wěn)定性試驗從設計到實施,應重點關注以下幾個方面?

5.1試驗條件

①凍融試驗?根據(jù)乳膏劑劑型特點,該類制劑易發(fā)生相分離?黏度降低?析出等現(xiàn)象?且在多相體系中,結(jié)冰溫度可能會發(fā)生變化?如發(fā)生結(jié)冰現(xiàn)象,冰晶會破壞乳粒的微觀結(jié)構(gòu),進而破壞乳劑外觀形態(tài),可能會造成不可恢復的影響?因此,穩(wěn)定性研究中,根據(jù)產(chǎn)品特點應進行低溫或凍融試驗?低溫試驗和凍融試驗均應包括3次循環(huán),低溫試驗的每次循環(huán)是先于2~8℃放置2d,再在40℃放置2d,取樣檢測?凍融試驗的每次循環(huán)是先于-20~-10℃放置2d,再在40℃放置2d,取樣檢測?②加速試驗?按中國藥典2015年版藥典通則規(guī)定,對于乳膏劑?軟膏劑?凝膠劑等,加速試驗宜直接采用溫度(30±2)℃?相對濕度(65±5)%的條件進行試驗?③使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性?根據(jù)乳膏劑/軟膏劑臨床應用特點,需開包裝后多次使用?因此,在穩(wěn)定性研究中進行使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗,主要對制劑的微生物進行考察,以保證產(chǎn)品在使用過程中未被環(huán)境細菌及真菌污染?

5.2考察項目

皮膚科藥物既包括軟膏劑等均相半固體制劑,也包括乳膏劑等多相熱不穩(wěn)定體系?其穩(wěn)定性考察除關注藥物的雜質(zhì)?含量等變化情況,還要關注熱不穩(wěn)定體系的演變及破壞過程(如隨時間而分層,大部分主藥可能會遷移到與其極性相似的相體系中,造成主藥在制劑中分布不均勻)?粒度的增加(制備過程中強剪切力形成的多相微粒體系隨時間增加而喪失表面能,逐漸合并聚集成大顆粒)?此外,還要關注由于多樣輔料帶來的微生物滋生的情況?因此,其穩(wěn)定性考察的關注點應包括有關物質(zhì)?含量?均勻性?分層現(xiàn)象和粒度等?

皮膚外用制劑,包括了從單相的軟膏劑?凝膠劑,到多相的乳膏劑?熱力學體系從穩(wěn)定到不穩(wěn)定體系,是常用藥品中涉及到的物理化學變化因素較多的制劑之一?總體來說,皮膚科藥物有著更多的制劑學特點,在制劑設計和科學考察以及評價等多方面,都提出了獨有的挑戰(zhàn)?相關制劑研發(fā)和設計人員,應緊密結(jié)合藥物的產(chǎn)品特點,通過專有設計和考察,來向消費者提供合格的有效藥品?由于皮膚科藥物多在OTC渠道銷售,價格低,總研發(fā)預算少,在產(chǎn)品設計制造過程中,在研發(fā)的深度和廣度上,有著不同程度的弱化現(xiàn)象,帶來了皮膚科注冊申請的退審多,發(fā)補多,審批時間長等現(xiàn)狀?本文對皮膚類制劑在處方設計及篩選?原輔料控制?雜質(zhì)控制及穩(wěn)定性研究等方面需重點關注的問題進行的說明,以期幫助工業(yè)界和研發(fā)者提高對外用制劑的復雜性的認識,引發(fā)業(yè)內(nèi)人士更多地關注皮膚科藥物研發(fā)規(guī)律性和內(nèi)涵,從科學角度更深刻地認識皮膚科用藥,從生產(chǎn)?流通?監(jiān)管等多個角度全過程加以審視和管控,以為消費者提供更加種類豐富多樣?臨床適用?療效顯著的外用藥品?